Tema 12.-Neurotoxicidad de organofosforados y carbamatos

 

12. 4.-Plaguicidas organofosforados

12.4.2B.- Toxicodinámica

2. Mecanismos de acción sobre el organismo

Aunque los organofosforados y los carbamatos poseen grupos químicos diferentes, el mecanismo a través del cual producen toxicidad, es similar. Se asocia con la inhibición de la acetil-colinesterasa (ACh), la enzima responsable de la destrucción y terminación de la actividad biológica del neurotransmisor acetilcolina (AC). Con la acumulación de la AC se altera el funcionamiento normal del impulso nervioso.

En el caso de algunos organofosforados se inhibe también la esterasa neuropática (NTE) y esta inhibición, junto con el incremento del Ca2+ intracelular por alteración de la enzima calcio-calmodulina-quinasa II, parecen constituir el mecanismo de producción de la neuropatía retardada. La NTE puede ser utilizada como un biomarcador de efecto, predictor del desarrollo de neuropatía periférica retardada inducida por organofosforados.

Los organofosforados ingresan al organismo por las vías cutánea, respiratoria y digestiva.

Las dos primeras constituyen las rutas más comunes de penetración en intoxicaciones laborales y la última es más frecuente en intoxicaciones de otro origen.

Las propiedades liposolubles de estas sustancias y el tipo de disolvente que se emplea con el ingrediente activo (parte biológicamente activa del plaguicida), unidos a las frecuentes lesiones cutáneas que suele presentar el individuo que las manipula, facilitan su penetración por esa vía.

Por inhalación se absorben cuando se trabaja durante su formulación, mezcla, aplicación o almacenamiento, o cuando se presentan incendios o derrames.

El ingreso por vía oral ocurre mediante ingestión voluntaria o accidental, o por alimentos que hayan sido excesivamente expuestos a estos plaguicidas.

La vida media de los compuestos organofosforados y de sus productos de biotransformación, es decir, de conversión metabólica, es relativamente corta. Dicho proceso de transformación se lleva a cabo mediante la presencia de enzimas oxidasas, hidrolasas y glutation-S-transferasas, principalmente hepáticas y puede dar como resultado metabolitos más tóxicos.

La eliminación de los organofosforados es rápida y tiene lugar por la orina y, en menor cantidad, por heces y aire expirado. Su máxima excreción se alcanza a los dos días; luego disminuye rápidamente.

Los carbamatos, del mismo modo que los organofosforados, ingresan al organismo por las vías cutánea, respiratoria y digestiva. No se acumulan en el organismo. Su biotransformación se realiza a través de tres mecanismos básicos: hidrólisis, oxidación y conjugación. La eliminación se hace principalmente por vía urinaria.

Utilidad de los biomarcadores

COLINESTERASA VERDADERA:

Biomarcador de elección para utilizar en los sistemas de vigilancia de la exposición crónica y en casos de intoxicación aguda.

PSEUDOCOLINESTERASA:

La medición de su actividad constituye una ayuda importante para el diagnóstico de las intoxicaciones agudas.

ESTERASA NEUROPATICA (NTE):

Se utiliza para el diagnóstico de la neuropatía retardada producida por algunos plaguicidas OF. Se determina en linfocitos humanos.

Figura 1
Transmisión del impulso
nervioso en la sinapsis colinérgica

Veamos seguidamente de qué manera los plaguicidas de tipo organofosforados y carbamatos actúan sobre el organismo humano inhibiendo la actividad colinesterásica, es decir, comportándose como sustancias anticolinesterásicas (permitiendo así que la acetilcolina siga ejerciendo su actividad).

Estos compuestos reaccionan con la enzima de manera similar a la acetilcolina:

Paso 1: AB + acetilcolinesterasa ------> B + acetilcolinesterasa modificada (A)

Paso 2: Acetilcolinesterasa modificada (A) + H2O ------> A + Acetilcolinesterasa

AB representa la molécula del organofosforado o carbamato. En el primer paso, la parte ácida (A) del plaguicida se incorpora covalentemente en el sitio activo de la enzima, mientras que se libera su fracción alcohólica (B).

En el segundo paso, una molécula de agua libera la parte ácida (A) del plaguicida, dejando la enzima libre y, por lo tanto, reactivada. Este proceso de reactivación dura menos tiempo con los carbamatos, mientras que con los organofosforados puede ser mucho más prolongado e incluso llegar a ser irreversible. De ahí que, clínicamente hablando, los carbamatos se consideran inhibidores reversibles porque en poco tiempo dejan la enzima libre, mientras que a los organofosforados se les llama inhibidores irreversibles porque el proceso de reactivación tarda mucho más tiempo, lo que hace que la enzima pierda sus propiedades catalizadoras.

Una vez comprendida la forma como estos compuestos actúan en el organismo humano, el problema se reduce a determinar qué compuestos pueden utilizarse como antídotos. Así tenemos, entonces que, para la intoxicación tanto con plaguicidas organofosforados como con carbamatos, deben emplearse bloqueadores de los receptores colinérgicos (atropina, por ejemplo). De esta forma se impide que el exceso de acetilcolina continúe actuando sobre el receptor. En el caso de los organofosforados también puede hacerse necesario reactivar la enzima. Esta reactivación de la enzima fosforilada puede acelerarse utilizando oximas, que actuarán liberando el grupo ácido que se ha incorporado al centro activo de la enzima. En las intoxicaciones con carbamatos, está contraindicado utilizar oximas como antídoto.

La estructura química de cada organofosforado tiene importancia respecto a su efecto sobre la enzima, al aumentar o disminuir la reactividad del átomo de fósforo con grupos nucleofílicos, es decir, la estructura de estos compuestos influyen sobre el nivel de toxicidad. Se ha observado, además, que puede existir selectividad en la inhibición de la colinesterasa plasmática o de la eritrocitaria, según el tipo de compuesto organofosforado que se trate. Por ejemplo, los siguientes compuestos producen una mayor inhibición de la pseudocolinesterasa: clorpirifós, demetón, diazinón, diclorvós, malatión, mipafóx y triclorfón; una mayor inhibición de la colinesterasa eritrocitaria la producen el dimefós, mevinfós, paratión y metilparatión. Cuando la acetilcolinesterasa es inhibida en forma irreversible por un organofosforado, la restauración de la actividad enzimática depende del tipo de derivado del ácido fosfórico y de la síntesis de nuevas moléculas de enzima.

La estructura química del carbamato también es importante para predecir el grado de toxicidad, pero en este caso la razón es diferente a la ya explicada con los organofosforados. Los carbamatos más tóxicos son aquellos que mejor se acoplan al centro activo de la enzima (ejemplos: carbofuran, aldicarb, metomil). La reactividad química de los carbamatos es muy similar en todos ellos.