«MISFOLDING» DE PROTEÍNAS

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Laura León Ríos y Eva Martínez San Martin, 3º Biología Sanitaria (UAH)

Una proteína misfolded se define como aquella proteína que ha sufrido un plegamiento erróneo. Esto provoca la pérdida de la estructura nativa de la proteína y, con ello, la pérdida de su funcionalidad. Estas proteínas son muy susceptibles a la desnaturalización y se han llegado a relacionar con una serie de enfermedades como la fibrosis quística,  el Alzheimer u otras enfermedades neurodegenerativas.

Como ya sabemos, las proteínas contienen en su propia secuencia la información para plegarse en una estructura tridimensional compleja, precisa y única que fija su funcionalidad. Las estructuras desde la primaria hasta la cuaternaria se dan por las fuerzas de atracción entre los grupos funcionales de la secuencia. Esta conformación puede variar de forma reversible al ser modificada en uno o varios sitios. 

Plegamiento de una proteína desde la estructura primaria a la terciaria. 

Mecanismos que conducen a un mal plegamiento

Las proteínas mal plegadas se producen cuando una proteína sigue una ruta de plegado incorrecta que puede ocurrir de forma espontánea o no. Aunque es más probable que ocurra en proteínas que contienen pequeñas secuencias de nucleótidos repetidas (como la poliglutamina). 

La proteína recién sintetizada entra en el retículo endoplasmático (RE) donde es glicosilada. Este complejo entra en el ciclo de la calnexina/calreticulina del que puede salir bien plegada o mal plegada. Durante este, la proteína se une a chaperonas que aceleran la reacción de plegamiento. La proteína bien plegada sale y se dirige al aparato de Golgi. En el caso de que esto no sea efectivo, la célula presenta mecanismos de control de calidad y eliminación de las proteínas aberrantes.

En primer lugar, actúa el sistema de calidad que asegura que las proteínas estén bien plegadas. En el caso de que las proteínas no superen este control, son guiadas a través de la degradación asociada al retículo endoplásmico (ERAD). Ocasionalmente, estas proteínas mal plegadas se resisten a ser eliminadas y se acumulan. Esto activa, finalmente, la respuesta a proteínas desplegadas (UPR).

Asistencia de la calnexina/ calreticulina en el plegamiento de las glicoproteínas en el lumen del retículo endoplasmático. Van a entrar las proteínas recién glicosiladas para adquirir su conformación plegada. Si el plegamiento no es el adecuado, estas proteínas son dirigidas a la vías de degradación. Imagen tomada de Ellgaard L. & Helenius A. (2003). Quality control in the endoplasmic reticulum. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 4, 181–191.

Las causas que llevan a la formación de proteínas aberrantes son la exposición de la célula a condiciones ambientales adversas (estrés salino, hídrico o térmico), la mutación de la secuencia de aminoácidos, las interacciones con otras moléculas o por la diferencia de naturaleza química en los diferentes compartimentos celulares donde se da el plegamiento. A esto, se suma el estado de menor energía en el que se encuentra la proteína mal plegada y la mayor estabilidad de esta, en comparación con su estructura nativa.

Ejemplo de un mal plegamiento de la proteína. A partir de la conformación errónea se pueden formar agregados de proteínas, fibras amiloides o proteínas destinadas a la degradación.

Causas de la enfermedad

  • Degradación impropia. Las proteínas mal formadas no son degradadas adecuadamente por los sistemas de defensa nombrados en el apartado anterior, pero siguen conservando cierta funcionalidad. Esto da lugar a la aparición de enfermedades por el mal funcionamiento como puede ser la fibrosis quística que se da por la mutación en CFTR, canal iónico transmembrana del RE. Otro ejemplo es la enfermedad de Gaucher causada por la mutación de una enzima lisosomal denominada beta-glucosidasa.
  • Localización inadecuada. Las mutaciones que llevan a un mal plegamiento pueden inducir, además una localización inadecuada a la proteína. Como consecuencia, se puede dar una disfunción en su destino, así como una función tóxica en las nuevas localizaciones. Un ejemplo es la proteína alfa1-antripisina cuya función se desarrolla en el pulmón (inhibir la acción de las proteasas) pero debido a la mutación causa enfisema pulmonar y daño hepático en su nueva localización.
  • Mutaciones dominantes negativas. La proteína mutada se convierte en antagonista de la proteína salvaje, dando lugar a la pérdida de actividad incluso en organismos heterocigotos (dominante). Como ya sabemos, p53 es responsable de la regulación del mantenimiento de la integridad del genoma; sin embargo, las mutaciones en esta, causa la falta de expresiones para la protección del genoma, aumentando de esta manera el riesgo de cáncer. Aunque haya una copia mutante y otra original, la proteína va a ser disfuncional ya que p53 mutante actúa de manera dominante.
  • Acumulación de amiloide. La formación de agregados de proteínas insolubles da lugar a diversas enfermedades. Estos están formados por amiloides (proteínas anormales) que pueden formar oligómeros tóxicos o poros en la membrana, interfiriendo de esta manera en las funciones celulares. La amiloidosis está relacionada con ciertas enfermedades neurodegenerativas. Otro ejemplo, son las cataratas, el cristalino presenta un componente que en su forma nativa es transparente y deja pasar la luz, pero se pueden formar fibras amiloides que dispersan la luz y provocan una visión borrosa.
  • Ganancia de la función tóxica. El plegamiento erróneo de la proteína puede provocar la toxicidad de esta, adquiriendo un fenotipo dominante. Un ejemplo es la proteína APOE (apolipoproteína E) encargada del transporte de lípidos, cuyo polimorfismo provoca el mal plegamiento de un alelo por la presencia de un puente salino adicional (APOE4). Al menos una copia de esta variante se encuentra en el 65-80% de los casos con Alzheimer. Como consecuencia, se interrumpe la función mitocondrial y se altera el crecimiento de las neuritas. 
Mecanismos por los cuales las proteínas mal plegadas producen una enfermedad. 
Imagen tomada de Valastyan, J. S., & Lindquist, S. (2014). Mechanisms of protein-folding diseases at a glance. Disease models & mechanisms7(1), 9-14.

A pesar de los sistemas de control de calidad (ERAD y UPR) de las estructuras proteicas presentes en la célula y, que se encuentran dispuestos en cadena para subsanar el fallo estructural que el mecanismo anterior no ha podido arreglar; en algunas ocasiones, las proteínas son capaces de evadir dicho control y ocasionar, como consecuencia, diversos problemas en el organismo como los ya comentados. 

Referencias

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