Resistencia bacteriana a antibióticos.

Por Esther Mazariego y María Jarabo.


Uno de los problemas actuales en la medicina moderna es la resistencia bacteriana a los diferentes antibióticos que, según la OMS ocurre cuando un microorganismo puede crecer en presencia de la concentración habitual de uso de un antibiótico. El problema viene cuando los microorganismos desarrollan resistencia a dichos antibióticos, prolongando las estancias hospitalarias, incrementando los costes médicos y aumentando la mortalidad, haciendo de esta cuestión una de las mayores amenazas para la salud mundial.

Para meternos más en situación comenzaremos explicando la historia del descubrimiento de los antibióticos y su evolución a lo largo de la historia para, finalmente, comprender el fenómeno de la resistencia y su implicación a nivel mundial. Nos centraremos en Mycobacterium tuberculosis.

Como hemos dicho anteriormente, los antibióticos son sustancias que matan o impiden el crecimiento y desarrollo de determinados microorganismos sensibles. Alexander Fleming descubrió el primer antibiótico en 1928, la penicilina, iniciando así la era moderna de los antibióticos. Sin embargo, fue la Segunda Guerra Mundial la que aceleró la producción y mejora de la penicilina, ya que muchos soldados morían a consecuencia de las infecciones generadas por las lesiones producidas por las bombas y balas.

https://www.google.es/search?q=fleming+y+penicilina&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwjQ1Yv1upzeAhUHzqQKHai5BtkQ_AUIECgD&biw=1366&bih=657#imgrc=dAHklOg2_Z2EPM:

Fleming descubriendo la penicilina.

Por otro lado, vamos a prestar atención al ruso Selman A. Waksman quien, en 1943 descubrió una sustancia producida por el hongo Streptomyces griseum que tenía la capacidad de matar al bacilo tuberculoso. Fue el primer antibiótico creado contra esta bacteria. A día de hoy, esta sustancia se denomina estreptomicina.

En 1952, Hoffman descubre un nuevo fármaco para combatir la tuberculosis, la isoniacida. Por su parte, la rifampicina comenzó a utilizarse en los primeros años de la década de 1960.

Resultado de imagen de rifampicina e isoniazida formula quimica

Han pasado casi 100 años desde la aparición de la penicilina como primer antibiótico y, al igual que estas sustancias, los microorganismos también han evolucionado con ellas, haciéndose resistentes e impasibles a la acción de muchos de ellos. La resistencia de los microorganismos a los medicamentos no es un asunto reciente, pero si preocupante, ya que el número de microorganismos resistentes cada vez es mayor.

La resistencia antibiótica es la capacidad de un microorganismo para resistir a un antibiótico. Las bacterias adquieren resistencia por selección natural a través de mutaciones producidas por el azar. De esta manera, las bacterias que presenten la mutación que les confiere resistencia frente a un antibiótico serán capaces de crecer en presencia del mismo. Además, las bacterias pueden transmitir estas mutaciones a otras bacterias a través de transferencia horizontal, por intercambio de plásmidos o a través de una conversión lisogénica.

https://es.wikipedia.org/wiki/Resistencia_a_antibi%C3%B3ticos

Representación esquemática de cómo la resistencia antibiótica se origina a través de selección natural. La primera línea hace referencia a una población de bacterias antes de su exposición a un antibiótico. La tercera línea muestra la población justo después de la exposición, la fase en la que tiene lugar la selección. La última línea muestra la distribución de la resistencia en la nueva generación de bacterias. Los colores indican el nivel de resistencia de cada bacteria.

 

Pero, ¿quién es Mycobacterium tuberculosis?

Son bacilos finos y delgados capaces de formar micelios transitorios que se fragmentan dando lugar a células cocoides o bacilares. Por esta razón se puede decir que son pleomórficos. Son aerobios y resistentes a la decoloración con alcohol ácido, por lo que para identificarlos se utiliza la tinción ácido–alcohol resistente. Su pared es muy resistente y es muy difícil de penetrar por los antimicrobianos. Los ácidos micólicos serán una diana para los antibióticos.

Rockwood N. et al. Frontiers in Immunology May 2017, Volume 8, Article 542

Las infecciones causadas por este microorganismo tienen una incidencia de 9 millones de casos nuevos por año, con 2 millones de muertes anuales. Es uno de los microorganismos emergentes y produce una enfermedad muy contagiosa. Además, se trata de una de las enfermedades más estigmatizadas a nivel global, y esto beneficia notablemente a la generación de resistencia antibiótica.

Para el tratamiento frente a la tuberculosis se utilizan cuatro antibióticos:

  • Rifampicina: inhibidor de la RNA polimerasa bacteriana.
  • Isoniazida: su diana son los ácidos micólicos producidos por parte del microorganismo.
  • Etambutol: impide que los ácidos micólicos contacten con la pared e inhibe la síntesis de arabinogalactano.
  • Pirazinamida: es un bacteriostático.

Estos son antibióticos de primera línea, que son utilizados durante los 2 primeros meses tras el diagnóstico.

En los 6-9 meses siguientes se administran rifampicina e isoniazida junto con kanamicina y fluoroquinolonas, que son antibióticos de segunda línea.

Existen además cepas resistentes de M. tuberculosis, que son clasificadas como el resto de los microorganismos bacterianos que presentan resistencia:

  • MDR TB: por sus siglas en inglés (multi-drug resistant). Resistentes a dos antibióticos de primera línea, en este caso a la rifampicina y la isoniazida.
  • XDR TB: por sus siglas en inglés (extreme-drug resistant). Resisten rifampicina, isoniazida y al menos uno de los antibióticos de segunda línea.

Vamos a centrarnos en los mecanismos de resistencia que presenta M. tuberculosis frente a la rifampicina y a la isoniazida porque son los dos medicamentos que más problemas causan.

La resistencia de M. tuberculosis a los medicamentos surge por una serie de mutaciones cromosómicas y espontáneas de baja frecuencia. Producidas, en gran medida, como consecuencia de una selección artificial de ciertas cepas que presentan estas alteraciones genéticas como consecuencia de tres factores que consideramos importantes: un suministro errático de los medicamentos, la prescripción médica subóptima y la pobre adherencia al tratamiento por parte de los pacientes.

Creemos que es importante destacar estos tres factores, porque todas las resistencias bacterianas frente a antibióticos son consecuencia directa de su repetición sistemática.

La incidencia de casos de MDR TB en 2017 varía entre 0% y 22.3% en casos nuevos de TB; sin embargo, el 60% de los casos de TB que ya habían sido tratados presentaban multirresistencia (MDR). Además, los proporción global de XDR TB, en entornos diferentes, varía entre un 0 y un 30%, con una estimación aproximada de 40.000 nuevos casos de XDR TB cada año.

Conceptos básicos en el desarrollo de la tuberculosis resistente a antibióticos.

La resistencia genética a un medicamento antituberculoso se debe a una serie de mutaciones cromosómicas espontáneas de replicaciones micobacterianas en una frecuencia de entre 10-6 y 10-8. Los plásmidos y los transposones sirven para intermediar la resistencia a los medicamentos en diferentes especies bacterianas, pero no lo hacen en M. tuberculosis. Teóricamente, es prácticamente imposible presentar resistencia a los medicamentos cuando se utiliza una combinación de tres antibióticos eficaces para el tratamiento de la TB; sin embargo, la amplificación de la mutación genética por error humano resulta en TB clínicamente resistente. Esto incluye los tres factores mencionados anteriormente.

La resistencia a la isoniazida es la más común, tanto sola como combinada con otros medicamentos.

Mecanismos de resistencia a agentes de primera línea.

Isoniazida.

Es el medicamento antituberculoso de primera línea más utilizado desde su descubrimiento en 1952.

M. tuberculosis es altamente susceptible a la isoniazida, que es únicamente activa frente a los bacilos tuberculosos que se encuentran en crecimiento. No produce actividad frente a los que no se replican, ni tampoco lo es contra los que se encuentran en condiciones anaerobias. Este antibiótico se activa mediante la enzima catalasa–peroxidasa (KatG), que es codificada por el gen katG para generar especies altamente reactivas que atacan objetivos múltiples en M. tuberculosis.

Resultado de imagen de isoniacida tuberculosis

Se piensa que el objetivo primario de la inhibición de isoniazida (INH) es la enzima InhA, una reductasa transportadora de enoil–acil, que está involucrada en la elongación de los ácidos grasos que forman parte de la síntesis de los ácidos micólicos. La especie activa que deriva de la activación de la isoniazida, y que está mediada por la KatG reacciona con NADH para formar una dupla INH–NAD y atacar a la enzima InhA. Estas duplas reaccionan con otras proteínas objetivo, diferentes a la InhA, como la DfrA que está involucrada en la síntesis del DNA.

Los bacilos de M. tuberculosis que son resistentes a la INH pierden, generalmente, la enzima catalasa–peroxidasa, por lo que el principal mecanismo de resistencia frente a la INH son las mutaciones en el gen katG. La mutación más frecuente es la del katG 315T y la presentan entre el 50 – 95% de las cepas resistentes aisladas clínicamente.

También pueden presentar resistencia mediante mutaciones en laregión del promotor del operón mabA/inhA, que causa una sobreexpresión de la InhA, disminuyendo así la afinidad para formar la dupla INH–NAD. 

Hay que destacar que entre el 10–25% de las cepas con bajo nivel de resistencia a la INH no tienen mutaciones en el katG o en el inhA, lo que podría deberse a nuevos mecanismos de resistencia.

Rifampicina.

Es un bactericida para el M. tuberculosis. Es activa tanto contra los bacilos en fase de crecimiento como frente a los que se encuentran en la fase estacionaria con baja actividad metabólica.

La RMP interfiere con la síntesis de RNA al unirse a la RNA polimerasa de la micobacteria e interfiriendo en la replicación y síntesis del ácido nucleico. La RNA polimerasa es un oligómero que se compone de 4 subunidades: α, ß, ß’ y ω; que están codificadas por los genes rpoA, rpoB, rpoC y rpoD respectivamente. 
Resultado de imagen de rifampicina

Mutaciones en el gen rpoB producen cambios conformacionales en la subunidad ß de la polimerasa, disminuyendo la afinidad por el fármaco y otorgando resistencia.

Estas mutaciones se producen en una región muy concreta. Entre el 96-97% se encuentran entre los codones 507-533, en una región que contiene unas 81 pares de bases, y son generalmente de tipo puntuales no sinónimas.

Se han observado en algunos estudios recientes algunos aislados resistentes cuya mutación no se encuentra en esta región, por lo que se propone que existan otros mecanismos adicionales generadores de resistencia a RMP.

 

En conclusión y como ya sabéis, la resistencia a los antibióticos está aumentando a pasos agigantados, ya que día tras día aparecen nuevas formas de resistencia que ponen en peligro nuestra capacidad para tratar las infecciones que generan. Pero esto no es solo consecuencia de las tasas de mutación y los procesos de selección de las bacterias resistentes, como casi siempre, nosotros también entramos en el juego. Cada vez que dejamos un tratamiento antibiótico a medias, lo tomamos para tratar una infección vírica, o nos automedicamos, estamos ayudando a las bacterias a adquirir resistencia frente a estos fármacos, somos nosotros quienes las estamos seleccionando. ¿Tenemos alguna alternativa para el tratamiento de cepas resistentes? Es posible que, en unos años, las enfermedades infecciosas vuelvan a suponer un grave problema a nivel global.

Aquí os dejamos un par de enlaces por si os interesa saber un poco más:

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