Epigenética y cáncer

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Marina Ortega Zapero, Sara Nieto Mateos

Una abuela siempre tiene un “preferido” entre sus nietos, sean gemelos o no. Si todos vemos a dos hermanos gemelos como dos gotas de agua, ¿por qué uno tienen derecho a coger los dulces del cajón de su abuela y otro no, siendo que tienen el mismo DNA? Quizás aquí tenga algo que ver la epigenética.

La epigenética se puede definir como el estudio de la regulación heredable de la actividad de los genes que no viene determinada por una secuencia genética (1) El DNA, es decir, nuestros genes, están codificados según la combinación de las cuatro bases canónicas; y la alteración de esta codificación da lugar a mutaciones. Pero a día de hoy se sabe que no son las mutaciones las únicas que causan cambios en nuestra expresión génica, sino que ciertos cambios químicos en las bases pueden alterar la expresión de ciertos genes. La adición de un grupos metilo a la cadena de DNA va a regular la expresión de genes, al igual que lo hace la unión de grupos acetilo a las histonas.

La epigenética es esencial para el ser humano ya que se encarga de mantener un balance fisiológico adecuado en todos los individuos a nivel de expresión y regulación del DNA durante su vida.

La epigenética de un individuo viene definida tanto por los factores ambientales de la vida intrauterina como por los factores del ambiente de la vida después de nacer. También van a verse involucradas las variantes genéticas heredadas de las enzimas que controlan la epigenética (metiltransferasas, desacetilasas, etc).

Las diferencias entre nosotros a nivel de DNA son mínimas, es la epigenética la que explicaría las diferencias entre individuos y diferentes enfermedades. Uno de los aspectos en que más se conoce la epigenética es a nivel del cáncer. El cáncer es, como ya sabemos, una enfermedad genética, pero al mismo tiempo es epigenética. Alteraciones en la expresión de genes que debían protegernos frente al cáncer son debidas a mecanismos epigenéticos.

Se dice que el cáncer es en cierta medida una enfermedad del ambiente, es decir, nuestro ambiente ataca a nuestro DNA. Se pensaba que este ataque afectaba a los genes sólo de manera genética, no obstante puede ser también epigenético. Esto se consigue cambiando la metilación del DNA y las histonas.


En la célula normal, la desmetilación de las CpG islands de los promotores de los genes supresores de tumores permiten la transcripción genética. La hipermetilación aberrante de estas regiones no permite la apertura de la cromatina, resultando en un silenciamiento anormal.

Por ejemplo, se sabe que los tumores humanos pierden metilación de su ADN, de manera que se convierte en una estructura frágil y esto da lugar a la aparición de aberraciones cromosómicas. Así, una pérdida en el nivel de metilación puede causar una exposición excesiva de antígenos y originar una enfermedad autoinmune; o una mutación del gen epigenético MeCP2 puede ocasionar una enfermedad neurológica como el Síndrome de Rett, la cual constituye una de las principales causas de retraso mental en mujeres.

También puede ocurrir que los genes protectores del cáncer (genes supresores de tumores) dejen de ejercer esta protección debido a que la metilación bloquea su expresión. Esto se ve en los genes BRCA1, MLH1, MGMT y GSTP1 en cáncer de mama, colon, cerebro y próstata, respectivamente.

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Centrándonos en el cáncer colorrectal (CCR), las alteraciones epigenéticas son clave como biomarcadores para la detección temprana de la enfermedad, teniendo un papel fundamental en el desarrollo y progresión de la misma (2).

Expresión de la E-cadherina en los diferentes estadíos del cáncer colorrectal 



Según estudios, el gen supresor de tumores CDH-1 se encuentra hipermetilado en el 46% de los casos de cáncer colorrectal. Esta hipermetilación disminuye la expresión y función de la proteína E-cadherina (proteína implicada en la adhesión celular), favoreciendo un aumento en la proliferación celular, invasión y metástasis de las células tumorales del colon. Además, la inactivación de este gen supresor puede asociarse con alteración de otros genes importantes del desarrollo del cáncer colorrectal, como por el ejemplo el gen APC.

El gen supresor de tumores CDH-1, aparece metilado en la mayoría de tipos de cáncer según diversos estudios realizados en los últimos años. Por ejemplo, en el cáncer de mama se ha visto que aproximadamente el 60% de las pacientes que desarrollan esta enfermedad presentan las islas CpG del promotor de este gen hipermetiladas. Se hizo una comprobación con un grupo control donde la hipermetilación era del 0% (3).

Por otro lado, en el CGDH (cáncer gástrico difuso heredable) se han hallado más de 120 mutaciones en el gen de la E-cadherina (4).

La E-cadherina, como ya hemos mencionado, es una proteína esencial para la adhesión celular (5). Además, se encarga de transmitir señales químicas entre células adyacentes para controlar el desplazamiento celular e interviene en la regulación de la expresión de ciertos genes. Se considera que es supresora de tumores puesto que evita que el crecimiento y la división celular se lleven a cabo de manera descontrolada. Por tanto, en todas las células donde el gen que codifica esta proteína aparezca hipermetilado, no podrá expresarse E-cadherina funcional y por tanto la adhesión celular será deficiente, favoreciendo la aparición de procesos cancerosos.



CDH-1 cadherina-1


Esta proteína consta de tres regiones: extracelular, transmembranal e intracelular. La región extracelular contiene los sitios que van a permitir la unión con otras proteínas, está formada por cinco dominios (EC1 hasta EC5) los cuales tienen aproximadamente 100 aminoácidos cada uno. (6)

Con respecto a la terapia epigenética frente a estos tipos de cánceres, uno de los fármacos más empleados actualmente es la azacitidina, análogo de la pirimidina, inhibidor de la síntesis de DNA y proteínas (7). Esta molécula actúa como un agente de desmetilación por inhibición de la DNA metiltransferasa, ayudando así a restablecer el ciclo de crecimiento celular normal.

Azacitidina (5-azacitidina)

Este fármaco es administrado por vía subcutánea una vez al día o bien por vía intravenosa. El 30% de los pacientes a los que se suministra este fármaco pueden presentar efectos secundarios tales como fiebre, náuseas, vómitos o disminución de la concentración de eritrocitos (anemia), plaquetas (aumenta el riesgo de hemorragia) y leucocitos (aumenta el riesgo de sufrir una infección) en sangre (8).

Bibliografía:

  1. Institutoroche.es. (2018). Epigenética y Cáncer. [online] Available at: https://www.institutoroche.es/biotecnologia/47/epigenetica_y_cancer
  2. Epigenética del cáncer colorrectal. (2018). [ebook] Carlos Humberto Afanador A, Carlos Mario Muñetón Peña. Available at: http://www.scielo.org.co/pdf/rcg/v33n1/0120-9957-rcg-33-01-00032.pdf
  3. Aristizábal-Pachón, A. and Takahashi, C. (2018). Efecto de las alteraciones genéticas y epigenéticas de la cadherina E y su expresión en la transcripción en la propensión al cáncer de mama. [online] Revistabiomedica.org. Available at: https://www.revistabiomedica.org/index.php/biomedica/article/view/3135/3473
  4. User, S. (2018). Pruebas genéticas – Cáncer gástrico difuso hereditario -CGDH- (Hereditary Diffuse Gastric Cancer -HDGC-) – Genes CDH1 y CTNNA1. – IVAMI. [online] Ivami.com. Available at: https://www.ivami.com/es/pruebas-geneticas-mutaciones-de-genes-humanos-enfermedades-neoplasias-y-farmacogenetica/1804-pruebas-geneticas-cancer-gastrico-difuso-gen-cdh1
  5. Medigraphic.com. (2018). [online] Available at: http://www.medigraphic.com/pdfs/evidencia/eo-2011/eo111f.pdf
  6. Es.wikipedia.org. (2018). Cadherina. [online] Available at: https://es.wikipedia.org/wiki/Cadherina [Accessed 24 Dec. 2018].
  7. Cancer, C. (2018). Azacitidina – Chemocare. [online] Chemocare.com. Available at: http://chemocare.com/es/chemotherapy/drug-info/azacitidina.aspx 
  8. Canceres.info. (2018). Azacitidina, Vidaza – Cánceres Información. [online] Available at: http://canceres.info/?farmaco=azacitidina

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