RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS Y TERAPIAS ALTERNATIVAS

Se denomina antibiótico a cualquier sustancia química con toxicidad selectiva producida por un microorganismo, utilizada para eliminar o inhibir el crecimiento de otros microorganismos infecciosos.

En un principio, el término antibiótico se refería a los compuestos orgánicos de origen biológico. Actualmente, se emplea para denominar compuestos sintéticos o semisintéticos.

Para que los antimicrobianos alcancen su diana, deben atravesar la cubierta bacteriana, salvo cuando la diana sea la propia envoltura externa. Las bacterias gramnegativas ofrecen mayor resistencia a los antibióticos que las bacterias grampositivas, debido a la presencia de una membrana celular externa rodeando al peptidoglucano.

Comparativa de las paredes celulares de bacterias grampositivas y bacterias gramnegativas
Brock, T. and Madigan, M.(2015). Biología de los microorganismos. Madrid: Pearson Educación

Podemos distinguir dos tipos de acciones antimicrobianas:

  1. Bactericida: acción letal para la bacteria
  2. Bacteriostático: inhibición del crecimiento de la bacteria.

Sin embargo, los límites de ambos conceptos son actualmente difusos; puesto que, aunque un grupo de antibacterianos actúa preferentemente mediante uno u otro mecanismo, un mismo antimicrobiano puede comportarse de ambas formas en función de ciertos factores (concentración para la cual alcance la diana y afinidad por la diana de cierto microorganismo).

Desde un punto de vista clínico podemos dividir los mecanismos de acción antibacterianos en dos, en función de la diana de estos fármacos:

  1. Aquellos que afectan a la estructura y estabilidad de la pared bacteriana y a la membrana citoplasmática:
  • Antimicrobianos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana. Son más efectivos en bacterias grampositivas por su mayor composición en peptidoglucanos. Este tipo de fármacos tienen unos requerimientos como el estado activo de la bacteria, yun medio no isotónico, para favorecer el estallido de la bacteria. Un ejemplo de estos fármacos será el grupo de β-lactámicos, entre los que encontramos a penicilina, cefalosporinas, o carbapenemes;fuera de los β -lactámicos destacará la bacitracina.
  • Antimicrobianos que alteran la membrana: presentanmenos especificidad que los anteriores, porque las células humanas sí quetendrán esta estructura molecular. Actúan promoviendo la salida de iones K+,o la entrada de otros que alteren las funciones metabólicas bacterianas. Es decir,cambian la permeabilidad de la membrana. La mayoría son bactericidas. Ejemplos de estos fármacos serán las polimixinas y los ionóforos.

2. Los que afectarán al metabolismo funcional de la bacteria:

  • Síntesis proteica: es muy específico porque los ribosomas bacterianos son de composición diferente a la de los eucariotas, la mayoría serán bacteriostáticos. Como por ejemplo aminoglucósidos, macrólidos y tetraciclinas.
  • Estabilidad del DNA: afectará a los procesos de replicación y transcripción. Y algunos afectarán directamente dañando el DNA. Destacan la rifampicina y las quinlonas.
  • Bloqueo de la síntesis de factores metabólicos.
Inhibición de la síntesis proteica por la acción de tetraciclinas.
Wikiwand. (2018). Antibiótico| Wikiwand. [online] Available at:http://www.wikiwand.com/es/Antibi%C3%B3tico [Accessed 21 Nov. 2018].

¿De dónde surge la resistencia?

La resistencia a los antimicrobianos es la capacidad adquirida de un organismo para resistir a los efectos de un agente quimioterapéutico al que es sensible habitualmente. No existe un único antibiótico que inhiba todos los microorganismos; por otro lado, la capacidad de resistir a antimicrobianos es una propiedad inherente en casi todos ellos.

Los productores de antibióticos son microorganismos que, para poder sobrevivir, desarrollan mecanismos de resistencia que neutralizan o eliminan sus propios antibióticos. Se considera que este es el origen de los genes que codifican la resistencia a los antibióticos.

La resistencia a los antimicrobianos se puede extenderrápidamente si estos genes pasan a otros microrganismos por transferenciahorizontal de genes.

Mecanismos de resistencia:
  1. El microorganismo puede carecer de la estructuraque es inhibida por los antibióticos. Por ejemplo, algunos micoplasmas sonresistentes a las penicilinas porque carecen de una pared celular típica.
  2. El microorganismo puede ser impermeable a los antibióticos, como ocurre en la mayoría de bacterias gramnegativos que son impermeables a las penicilinas-g.
  3. El organismo puede alterar el antibiótico inactivándolo. Muchos estafilococos poseen β-lactamasas, enzimas que rompen el anillo β-lactámico de la mayoría de las penicilinas.
  4. El microorganismo puede modificar la diana del antibiótico.
  5. El microorganismo puede desarrollar una ruta bioquímica resistente. Por ejemplo muchos patógenos adquieren resistencia a las sulfamidas que inhiben la ruta de formación del ácido fólico, adquieren resistencia haciéndose independientes de esta ruta siendo capaces de cogerlo del medio.

Esta resistencia a los antibióticos puede ser codificada en cromosomas, o bien en plásmidos de resistencia o plásmidos R. La resistencia codificada en genes cromosomales suele basarse en la modificación de la diana sobre la que actúa el antibiótico.

Los plásmidos R suelen codificar enzimas que modifican e inactivan el fármaco, o enzimas que impiden la captación del fármaco o que lo bombean fuera de la célula. Por ejemplo los plásmidos de resistencia a aminoglucósidos modifican estos químicamente (fosforilación entre otros) dejando de ser funcionales.

Muchos plásmidos R contienen varios genes de resistencia a diferentes antibióticos , por lo que darán al microorganismos multirrestencia.

Terapias alternativas

1.Combinación de fármacos: Algunos antibióticos pueden conservar su eficacia si se administran de forma conjunta con compuestos que inhiban la resistencia a los antibióticos. Por ejemplo,existen varios antibióticos β-lactámicos que pueden combinarse con inhibidores de las β-lactamasas para conservar la acción de los antibióticos. La ampicilina, es un antibiótico β-lactámico de amplio espectro, se puede mezclar con sulbactam, un inhibidor de la B-lactamasa. El inhibidor se une irreversiblemente a la β-lactamasa, impiendo así la degradación de la ampicilina y permitiendo que esta actúe alterando la formación de la pared celular.

Esta combinación permite conservar la eficacia de las ampicilinas sensibles a la β-lactamasa, frente a productores de esta enzima: estafilococos y algunos patógenos gramnegativos. Otro ejemplo será el empleo de trimetoprima-sulfametoxazol, una mezcla de dos inhibidores dela síntesis del ácido fólico, para impedir la pérdida de eficacia de los antibióticos causada por la mutación y la selección de cepas resistentes.

2.Bacteriófagos: son virus que infectan a las bacterias. La terapia fágica se ha utilizado de forma limitada durante los últimos 80 años para tratar infecciones en animales y, en algunos casos, en seres humanos. Los bacteriófagos interaccionan de forma individual con los compuestos de la superficie de la célula bacteriana, y son específicos para algunas especies bacterianas concretas. Durante este proceso el bacteriófago adherido penetra en la célula, se replica y mata al hospedador bacteriano. La eficacia y efectividad de estos nuevos fármacos en terapias con humanos se ha ensayado de forma muy limitada, y es motivo de cierta polémica. No obstante las bacterias también pueden adquirir resistencia ante la infección fágica a través de mutaciones que alteren los receptores o que reduzcan la sensibilidad de la pared celular a las enzimas de los bacteriófagos, por este motivo, probablemente, la terapia fágica también será susceptible de resistencia, al igual que ocurre con la mayoría de agentes antimicrobianos.

Una de las ventajas que tienen los fagos frente a los antibióticos tradicionales es su especificidad, un tipo de fago solo ataca a un tipo de bacteria; los antibióticos tradicionales y de más uso serán antibióticos de amplio espectro, es decir poco específicos. A pesar deque las bacterias puedan desarrollar resistencia a un fago en concreto, hay que tener en cuenta que el catálogo de fagos es tremendamente amplio, por lo que en algunos casos el fago que ha perdido su eficacia por el desarrollo de resistencia puede ser intercambiado por otro al que aún la bacteria sea susceptible.

Estructura y mecanismo de adhesión del bacteriófago T4.
Brock, T. and Madigan, M.(2015). Biología de los microorganismos. Madrid: Pearson Educación

3. Bacterias depredadoras: existe un tipo de bacterias denominadas bacterias depredadoras, que serán capaces de atacar a bacterias patógenas. Como por ejemplo Bdellovibrio bacteriovorus, esta es una bacteria gramnegativa depredadora de bacterias obligatoria, que atacará a otras bacterias gramnegativas. La depredadora entra en el periplasma de su célula presa, y aquí hidroliza y consume los componentes de dicha célula. Crecerá en su interior, y finalmente saldrá por lisis destruyendo a la bacteria patógena, y lista para volver a comenzar su ciclo de infección. Esta bacteria será especialmente efectiva en la eliminación de biofilms creados por bacterias gramnegativas. Existirán algunas bacterias que pueden crea resistencia a la infección de las bacterias depredadoras, por ello si se administra proteinasa K junto a Bdellovibrio bacteriovorus se reducirá la eficacia de estas supermutantes de depredadores.

 

4.CRISPR: los sistemas CRISPR representan un mecanismo de sistema inmune bacteriano, actúa reconociendo el genoma vírico que trata de infectar a la bacteria, se une a él y aplica cortes destruyendo la molécula de DNA vírico. Mientras que en las aplicaciones de edición genómica se ha empleado la  endonucleasa Cas9, parece que las aplicaciones de CRISPR como sistema antimicrobiano están basados tanto en la endonucleasa Cas9, como en la exonucleasa Cas3. La endonucleasa Cas9 produce un corte en la doble hebra de DNA en un punto único, el cual puede ser reparado y empleado para corregir mutaciones, crear inserciones, o cualquier otro tipo de modificación genética. Sin embargo, la nucleasa Cas3 a pesar de que solo corta una de las hebras de DNA tiene actividad exonucleasa, por lo que iniciado el corte continúa degradando el DNA desde uno de los extremos del DNA.

Actualmente el sistema CRISPR está siendo objeto de estudio de los investigadores para desarrollar técnicas antimicrobianas aplicables a humanos. A pesar de ello aún existen ciertas limitaciones para poder emplear esta tecnología. Las nucleasas son enzimas cuya acción catalítica tiene como objetivo la degradación del DNA intracelular. Por lo tanto para ser capaces de atacar al DNA de un patógeno debemos de ser capaces de introducir el sistema CRISPR dentro del patógeno, es decir en el interior de la bacteria para que pueda cortar su genoma. Por ello, la actual limitación radica en el desarrollo de técnicas eficaces para la introducción del sistema CRISPR y que este llegue a los patógenos. Hay una dificultad añadida, que será la posible diseminación del patógeno por varios puntos del cuerpo del paciente, o la localización de este en zonas no accesibles para la aplicación directa del sistema CRISPR. Existen diversos estudios que han demostrado el tratamiento eficaz de este sistema sobre infecciones cutáneas en animales. Actualmente se está estudiando su eficacia frente patógenos de la microbiota humana como Clostridium difficile, Shigella, o Salmonella. En cualquiera de estos casos es difícil hacer llegar el sistema CRISPR al patógeno, ya que tras su administración deber sobrevivir a su paso por el estómago, y con ello a su pH ácido y a sus enzimas hidrolíticas, para poder llegar finalmente al intestino y un a vez allí introducirse en el patógeno diana. Las estrategias actuales están basadas en el empleo de fagos específicos como herramienta para introducir el sistema CRISPR en el interior de la bacteria. Se están desarrollando dos estrategias,

Esta técnica de ingeniería genética permitirá atacar a los patógenos de forma específica sin afectar al resto de la microbiota.

  1. La primera de ellas sería la introducción del sistema CRISPR utilizando el fago como vector, y que este degrade el genoma bacteriano.
  2. En la segunda estrategia, el sistema CRISPR se encargará de degradar el plásmido bacteriano de resistencia a los antibióticos, de forma que no mata al patógeno, pero lo hace susceptible al uso de antibióticos.
Las dos técnicas expuestas anteriormente de acción del sistema CRISPR mediado por bacteriófagos.
Wikiwand. (2018). Antibiótico | Wikiwand. [online] Available at: http://www.wikiwand.com/es/Antibi%C3%B3tico [Accessed 21 Nov. 2018].

Además el uso de los fagos, añade aún más especificidad al sistema, por lo explicado en el punto anterior.

 

En definitiva tratar un tema como el uso de los antibióticos y la creciente resistencia que existe contra ellos, puede resultar un tema en boga. Sin embargo, no deja de ser algo totalmente necesario a día de hoy.

A pesar de los esfuerzos realizados en el presente y desde hace un tiempo, las consecuencias de la resistencia bacteriana a los fármacos actuales es una realidad que ya ha acarreado y seguirá acarreando graves y deletéreas consecuencias en la población a nivel mundial.

El uso indiscriminado e injustificado de antibióticos es la principal causa del problema que se vive actualmente.

Es por ello fundamental establecer una clara legislación sobre la autoprescripción de este tipo de medicamentos, dado el inminente aumento de la incidencia de enfermedades infecciosas tanto a nivel social como a nivel de centros hospitalarios.

Por ello, consideramos fundamental realizar una concisa revisión sobre el incipiente problema de la resistencia a antibióticos, con el fin de crear una conciencia social que aumente la responsabilidad y preocupación del individuo y de la población sobre el asunto, así como establecer una específica línea de investigación al respecto con nuevos tratamientos capaces de solventar las más que obvias carencias de los tratamientos que se imponen en los centros sanitarios en la actualidad

 

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Autores: Daniel de la Fuente Toro y Ana Portero Tundidor, estudiantes de tercero de Biología Sanitaria (UAH)

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