Ribosomas y desarrollo de antibióticos

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Los antibióticos son compuestos que matan o inhiben el crecimiento de bacterias. Existen diversos tipos de antibióticos; entre los más destacables se encuentran aquellos que interfieren en la síntesis proteica, uno de los mecanismos esenciales para la supervivencia celular. 
Tener como diana la síntesis proteica es interesante, ya que estas sustancias generalmente actuarán sobre los ribosomas procariotas sin interferir sobre los eucariotas, por ser ambos lo suficientemente distintos.
En el proceso intervienen ribosomas, ARNm, ARNt y aminoácidos. Dependiendo de cuál sea la diana del antibiótico, habrá distintos mecanismos de actuación.

Los fármacos que afectan a la síntesis de proteínas influyen en la traducción. El procedimiento consiste en construir un péptido a partir de un ARNm.  
Cuando el mensajero no se traduce, las subunidades del ribosoma están separadas. Primero se va a unir el ARNm a la subunidad ribosómica menor a través de una secuencia complementaria entre ambos. El codón de inicio se sitúa en el sitio P. Seguidamente se coloca el primer aminoácido, el (formil)metionil-tRNA, que lleva el anticodón para situarse en P. Ahora se une la subunidad mayor, formando el complejo de iniciación 70S.

Iniciación de la traducción

Un factor de elongación va a dirigir el siguiente aminoacil-ARNt al sitio A del ribosoma. La formación del enlace peptídico se produce por la actividad peptidil transferasa del ARNr 23S: se estimula el ataque nucleófilo entre el grupo alfa-amino del aminoácido entrante (sitio A) y el grupo alfa-carboxilo del aminoácido del sitio P. Se rompe el enlace entre el ARNt y la metionina. Este ARNt libre en seguida sale del ribosoma pasando por el sitio E. En el sitio A queda un dipeptidil-ARNt. El desplazamiento del ribosoma sobre el mensajero coloca el dipeptidil-ARNt en el sitio P y el sitio A queda libre para la incorporación del siguiente aminoacil-ARNt.
El proceso se repite, leyendo siempre el mensajero codón por codón.
Cuando se llega al codón de terminación, un factor se une al sitio A y la actividad peptidil transferasa cataliza una reacción de hidrólisis: se separa el péptido del ARNt y queda libre en el citoplasma.

Los ribosomas son unos orgánulos citoplasmáticos formados por ribonucleoproteínas (asociación de ARNr con proteínas ribosomales).
Como bien hemos dicho, a pesar de que tanto células eucariotas como procariotas contengan ribosomas, éstos difieren en ambas. Los ribosomas eucariotas tienen un coeficiente de sedimentación de 80, mientras que el de procariotas es de 70.
En procariotas, las dos subunidades que forman el ribosoma son la pequeña 30S y la grande 50S. La subunidad 50S contiene un ARNr 23S y un ARNr 5S, además de 30 proteínas. La subunidad 30S contiene un ARNr 16S y 20 proteínas. Los ARNt van a unirse al ribosoma en las cavidades que dejan las dos subunidades. El extremo 3′ del ARNt interacciona con la subunidad 50S y los bucles del brazo anticodón se colocan orientados hacia la subunidad 30S. 

Clasificaremos los antibióticos que actúan sobre los ribosomas en función de su diana en la traducción:

Inhibidores de la fase activación

La unión del aminoácido con el ARNt es catalizado por la enzima aminoacil-ARNt sintetasa. Existen 20 tipos diferentes de estas enzimas, cada una específica para cada aminoácido. 
Lo que hacen los fármacos que inhiben esta fase es impedir la unión del aminoácido específico con su ARNt. 

Mupirocina

La mupirocina tiene en su estructura una cadena que le hace similar estructuralmente al aminoácido isoleucina. En esto se basa su modo de acción; se une irreversiblemente a la isoleucina-ARNt sintetasa, que es el transportador de isoleucina en la síntesis proteica. Por tanto impide la unión de la isoleucina a su ARNt.
A dosis terapéuticas es bacteriostático, y a dosis más elevadas actúa como bactericida.
Se inactiva rápidamente en plasma, por ello su vía de entrada es la tópica. Se usa para tratar infecciones cutáneas. 

Mupirocina

Inhibidores del inicio de la traducción

En la iniciación de la síntesis proteica va a tener lugar la unión de la cadena de ARNm a la subunidad pequeña ribosomal. El ARNt correspondiente va a unirse al codón de inicio del mensajero, y finalmente se asociará la subunidad grande del ribosoma. 

Oxazolidinonas

La más utilizada es el Linezolid, que se desarrolló como tratamiento alternativo a otros antimicrobianos frente a bacterias grampositivas, ante los que éstas han generado resistencia.
Posee una estructura tricíclica, responsable de su actividad frente a los estafilococos resistentes a la meticilina. Además, posee átomos de flúor que aumentan su solubilidad.
Actúa mediante su unión a la subunidad 50S del ribosoma, impidiendo la formación del complejo de iniciación 70S. Se unen en el centro peptidiltransferasa en 23S, deformando el punto de unión del formilmetionil-tRNA.
Se utiliza para tratamiento de neumonía y de ciertas infecciones de la piel o tejido subcutáneo. 

Estructura química Linezolid

Inhibidores de la fijación del aminoacil-tRNA al ribosoma

Tetraciclinas

Poseen una estructura formada por cuatro anillos unidos y diversas cadenas laterales. Es activo principalmente frente a bacterias grampositivas.
Se asocian a cationes como calcio, hierro o magnesio, formando complejos que los hace insolubles en agua y hacen más difícil su absorción.
Su modo de actuación consiste en la unión a la subunidad 30S del ribosoma, lo que paraliza la incorporación de aminoácidos ya que impide que se una el ARNt al sitio A de esta subunidad.

Mecanismo de acción tetraciclinas

Son capaces de atravesar la membrana externa de las bacterias a través de porinas, y llegan al citoplasma gracias a un mecanismo dependiente de energía.
La fijación de las tetraciclinas a la subunidad ribosomal es reversible, por ello su efecto es bacteriostático.
Se usan como tratamiento para brucelosis y cólera. 
La afinidad que posee por el calcio explica alguno de los problemas que puede presentar el fármaco, ya que tendrá por tanto afinidad por el tejido óseo y los dientes, provocando problemas de malformaciones y desarrollo de éstos.
Se ha observado una interacción de las tetraciclinas con ribosomas de mitocondrias eucariotas ante la toma de altas concentraciones de fármaco, lo que sería otra de las contraindicaciones.

Tetraciclina

Glicilciclinas

Las glicilciclinas derivan de las tetraciclinas. Su mecanismo de actuación es idéntico al de las anteriores, aunque su afinidad por el ribosoma es mucho mayor.

Inhibidores de la elongación 

Puede inhibirse la transpeptidación, que consiste en la formación del enlace peptídico entre el aa incorporado y el anterior. 
También puede inhibirse la translocación o puede estar bloqueada la salida de la cadena proteica del ribosoma.

Aminoglucósidos

Su estructura consiste en aminoazúcares unidos por enlace glucosídico a un alcohol cíclico hexagonal con grupos amino. El enlace se produce por deshidratación de los grupos hidroxilos adyacentes de ambas moléculas. Se les puede denominar también aminociclitoles, aunque es un nombre poco usado.
El primer aminoglucósido descubierto fue la estreptomicina, obtenida de Streptomyces griseus.
Son sustancias de carácter básico. Su actividad antimicrobiana es inhibida por un pH ácido. Por su capacidad de unión a cationes atraviesan con dificultad las membranas biológicas, por lo que no son absorbidos en el tubo digestivo; el modo de administración es por vía parenteral.
Tienen elevada actividad bactericida frente a bacilos gramnegativos como Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter. Combate enfermedades como la tularemia, tuberculosis y meningitis. 

El modo de entrada del fármaco a la bacteria es por transporte pasivo a través de porinas de la membrana externa de las bacterias gramnegativas. El aminoglucósido tiene carga positiva, con lo que se une a los residuos de lipopolisacárido de la pared bacteriana que tienen carga negativa. La interacción lleva a la ruptura de puentes de magnesio que hay entre los lipopolisacáridos, lo que facilita la entrada de antibiótico. El paso por la membrana interna requiere energía que aporta el metabolismo aerobio.
Una vez penetran en la bacteria, se unen a los ribosomas. En concreto tienen afinidad por la subunidad 30S del ARN ribosómico.
Van a actuar inhibiendo la elongación de la traducción por impedir la translocación de la cadena polipeptídica. Al no haber traducción del mensajero se producirá muerte celular. 

Macrólidos

Son una familia de antimicrobianos que se caracteriza por poseer una anillo de lactona como núcleo, al cual se unen desoxiazúcares aminados. Estas aminas le dan un ligero carácter básico, son bases débiles, lo que les permite atravesar las membranas celulares. Los macrólidos actúan inhibiendo la translocación, pues se unen de forma reversible al dominio V del centro peptidiltransferasa, en el ARNr 23S del 50S. La eritromicina fue el primero en ser descubierto, es producido por algunas especies de Streptomyces.

Eritromicina

Van a colocarse ocupando parcialmente el canal que forma el ribosoma, por donde salen los péptidos que se sintetizan.
Por esta colocación estimulan la disociación del peptidil-ARNt del ribosoma durante la translocación (la cadena polipeptídica naciente deja de elongarse prematuramente) y pueden dificultar el ensamblaje de la subunidad 50S del ribosoma y la formación de los enlaces entre aminoácidos.
Son bacteriostáticos, ya que se unen al ribosoma de manera reversible. Activos frente a grampositivos como Bacillus, Listeria o Corynebacterium.

Ariadna Moreno Piedra y Raquel Rejas González, estudiantes de Biología Sanitaria en la Universidad de Alcalá de Henares.

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