TELÓMEROS Y CÁNCER

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Realizado por: Guiomar Casado Fernández y Elena Martínez Iglesias

¿Sabíais que un determinado porcentaje de las personas que estáis leyendo ahora mismo esta entrada sufriréis cáncer y que este estará relacionado con la longitud de vuestros telómeros? Si queréis descubrir por qué, seguid leyendo.

Nosotros, como eucariontes que somos, tenemos un problema a la hora de finalizar la replicación de nuestro ADN debido a la naturaleza lineal de este. Como ya sabéis, la hebra retardada se sintetiza de forma discontinua y en sentido contrario a la dirección de avance de la horquilla de replicación. Esto supone que, cuando se eliminan los cebadores de los extremos 5’, estos no puedan ser reemplazados al carecer de un extremo 3’ libre al que añadir nucleótidos. En consecuencia se originan los overhangs 3.

Problema de la replicación de los organismos eucariontes.

El overhang 3’, al tratarse de una cadena simple, es susceptible de ser sustrato de la maquinaria de reparación del ADN. Si este extremo 3’ se perdiera con cada división celular, al cabo de varias replicaciones, los cromosomas se acortarían, en consecuencia se perdería información genética y se produciría la muerte celular. Por esta razón, se han desarrollado mecanismos que impiden o retrasan este acortamiento cromosómico que implica pérdida de información genética. Entre estos mecanismos encontramos la Shelterina, los G-cuadruplexos y la telomerasa

TELOMERASA

En adultos, esta enzima está presente únicamente en células madre y por desgracia en múltiples tipos de cáncer, así como es esencial en el desarrollo embrionario. Se trata de una DNA polimerasa dependiente de RNA, es decir, usa como molde una cadena de RNA. Esta enzima consta de dos partes principales, la proteína TERT que tiene actividad polimerasa y una molécula de RNA llamada TERC (1).

Estructura tridimensional de la enzima telomerasa, obtenida a partir de 
Protein Data Bank (PDB)
Estructura de la enzima telomerasa, en la cual se observa la región TERC y la región TERT.

Mecanismo de reacción de la telomerasa

La molécula de RNA portada por la telomerasa es complementaria al overhang 3’. Por ello, la telomerasa se une a él y usa este extremo 3’ libre como cebador, es decir, usa DNA como cebador. La subunidad TERT ejerce su acción polimerasa y usando la hebra de RNA como molde va añadiendo nucleótidos al overhang 3’. Como resultado, el overhang 3’ se alarga lo suficiente como para que se añada un cebador en la hebra complementaria (cadena retardada). La DNA polimerasa delta es capaz ahora de rellenar el hiato que se había producido por la eliminación del cebador usando como molde el overhang 3’ (2).

Mecanismo de reacción de la enzima telomerasa

Una proteína esencial para el correcto funcionamiento de la telomerasa es la Dyskerina, una pseudouridina sintetasa. Esta enzima transforma algunas uridinas del RNA (TERC) en pseudouridinas, lo que resulta fundamental en la estabilización del RNA y, por tanto, de la telomerasa (2).

Extremo 3′ del DNA junto a las dos subunidades de la telomerasa y la proteína Dyskerina

En células cancerosas, la presencia de esta enzima, asegura su inmortalidad. Por esta razón la telomerasa constituye una diana prometedora en el tratamiento del cáncer. Además, mutaciones en la dyskerina supone la estabilización permanente de la telomerasa lo que favorecería su continua actividad provocando la aparición de cáncer

                       PROTECCIÓN DE TELÓMEROS

La protección de los telómeros es una función llevada a cabo, principalmente, por los llamados G – cuadruplexos y por el complejo proteico de la Shelterina, que se expondrán a continuación. 

G – cuadruplexos

Los G-cuadruplexos son estructuras del DNA localizadas en los telómeros que definen la duración de nuestra vida. Estos se forman cuando en el DNA se encuentra una secuencia de tres nucleótidos de guanina seguidos de un pequeño salto de dos bases (BB) GGG (BB) GGG… que se repite numerosas veces. Los G-cuadruplexos se forman por apareamiento de bases de Hoogsteen entre las guaninas y se mantiene estabilizado por stacking entre las tétradas de guanina que se forman (tres tétradas de guanina constituyen un cuadruplexo) y por la presencia de un átomo de potasio. Estos G-cuadruplexos se encuentran exclusivamente en el overhang 3’ (2).

Estructura de los G – cuadruplexos en la que se observan las tres tétradas de guanina.

Los G-cuadruplexos proporcionan una estructura muy ordenada al overhang de manera que impide la acción de las nucleasas que en el caso de carecer de este tipo de estructuras, serian sustrato de estas enzimas.

Estos G-cuadruplexos, además, impiden la acción de la telomerasa. Para que esta enzima pueda actuar, debe eliminar el potasio, lo que provoca la desestabilización de los G- cuadruplexos. Por ello, una mutación en los G-cuadruplexos que implique su ausencia puede dar lugar a la aparición de cáncer, pues la telomerasa podría actuar libremente alargando los telómeros de manera indefinida volviéndose la célula una célula “inmortal”

Para que tenga lugar la acción de la telomerasa, esta debe deshacer los G – cuadruplexos, pues estos conforman una estructura muy ordenada que impiden la acción de la enzima telomerasa y de las nucleasas.

Complejo proteico de la Shelterina

A estos G-cuadruplexos se une un complejo proteico formado por seis proteínas (TRF1, TRF2, TIN2, RAP1, TTP1 y POT 1) denominado Shelterina. Las proteínas TRF1, TFR2 y POT1 son las que reconocen las secuencias teloméricas y se unen directamente al DNA gracias a dominios hélice-vuelta-hélice (HTH), mientras que las proteínas TIN2, TPP1 y RAP1 establecen interacciones con otras proteínas interconectando el complejo (3).

Este complejo favorece el plegamiento de la secuencia telomérica formando una triple hélice, denominada T-loop, por invasión del overhang a la doble cadena. De esta manera el overhang 3’ queda oculto impidiendo la acción de la maquinaria de reparación y de la telomerasa.

Estructura de los telómeros. Se puede observar el complejo proteico de la Shelterina y la enzima telomerasa.

La actividad enzimática de la telomerasa debe ser regulada para mantener la longitud promedio del overhang 3´, evitando así la adicción incontrolada de numerosas secuencias repetitivas al telómero. En la regulación de esta está implicada el complejo de la shelterina, pues se trata de un sistema sensible a la longitud del telómero, activando o impidiendo la acción de la telomerasa, de tal forma que a medida que va actuando la telomerasa y va añadiendo las repeticiones teloméricas, aumenta el número de sitios de unión para el complejo, lo que favorece la formación del T-loop y de los G – cuadruplexos, ambas estructuras encargadas de la protección del telómero y de la inhibición de la telomerasa (3, 4).

A continuación se verán las funciones de cada una de las proteínas que componen el complejo de la Shelterina

La proteína TRF1 (telomeric repeat binding factor 1) regula negativamente la longitud de los telómeros. Su sobreexpresión determina el acortamiento de los telómeros, y, en contraposición, su deleción conlleva al alargamiento de estos (4).

La proteína TRF2 (telomeric repeat binding factor 2) resulta esencial para la protección del DNA. Su deleción conduce al reconocimiento del overhang 3´ como hebra simple, lo que lleva a la activación de la vía P53 induciéndose senescencia y apoptosis (4).

La proteína POT1 (protector of telomeres 1) se une al overhang 3´ y se encarga de la represión del sistema de reparación del DNA. Su sobreexpresión induce a la aparición de cáncer (4).

Las proteínas TIN2 (TRF1-interacting nuclear factor 2) y TPP1 (tripeptidyl-peptidase 1 preproprotein) y RAP1 (represor/activator 1) se encargan como ya se ha mencionado de las interacciones proteína-proteína que mantienen interconcetado el complejo. Además se ha visto que la proteína RAP1 no solo se encuentra en los telómeros sino que aparece en otras regiones del cromosoma, por lo que su presencia en el telosoma no sería esencial (4).

 NUEVA VENTANA TERAPÉUTICA

La búsqueda de posibles dianas para el tratamiento del cáncer ha sido un objetivo clave en la lucha contra este desde hace décadas. Recientemente, el Grupo de Telómeros y Telomerasa del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas ha hallado la primera terapia eficaz contra el glioblastoma, que consiste en atacar a la proteína TRF1, que como se ha mencionado anteriormente, forma parte del complejo proteico de la Shelterina, y resulta esencial para su reclutamiento (5).

Representación esquemática del modo de ataque del glioblastoma.

El grupo de investigación, observó, en primer lugar, la sobreexpresión de TRF1 en ratones con glioblastoma, uno de los cánceres más agresivos que existen, puesto que tiene capacidad para regenerarse debido a la presencia de células denominadas células madre del glioblastoma y para el cual no existen terapias eficaces. Concretamente, la proteína TRF1 se encuentra sobreexpresada en las células madre del glioblastoma (tanto en el modelo murino como en el humano), y parece ser que su presencia es esencial para la regeneración del tumor. Por ello, estos científicos llevaron a cabo el bloqueo de esta proteína, tanto en el inicio del glioblastoma como una vez formado este, consiguiendo resultados plenamente satisfactorios, puesto que se observó un aumento de la supervivencia en ambos casos, debido principalmente a una disminución de la multiplicación celular y al aumento del DNA, lo que suponía la destrucción de los telómeros de las células cancerosas responsables del glioblastoma. Los científicos contemplaron los posibles efectos colaterales de aplicar esta terapia y, tras esto, pudieron afirmar que no había efectos negativos (5).

La búsqueda de posibles dianas para el tratamiento del cáncer ha sido un objetivo clave en la lucha contra este desde hace décadas. Recientemente, el Grupo de Telómeros y Telomerasa del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas ha hallado la primera terapia eficaz contra el glioblastoma, que consiste en atacar a la proteína TRF1, que como se ha mencionado anteriormente, forma parte del complejo proteico de la Shelterina, y resulta esencial para su reclutamiento (5).

¿Cómo consiguieron el bloqueo de TRF1?

Los científicos administraron inhibidores de TRF1, pero sorprendentemente, no solo se observó la inhibición de esta proteína, sino que además, se inhibió la proteína PI3K (fosfatidilinositol 3 kinasa), una proteína que forma parte de una ruta clave en el envejecimiento. Este acontecimiento les hizo plantearse la existencia de una posible relación entre ambas, y finalmente, vislumbraron la relación, que constituye una ventana importante en la lucha contra el cáncer. En condiciones normales la proteína PI3K activa por fosforilación a la proteína AKT (protein kinasa B), la cual, una vez fosforilada, activa a su vez, por fosforilación a la proteína TRF1. Por lo tanto, al inhibir PI3K se inhiben estas dos reacciones de fosforilación, que resultan esenciales para la estabilización de la proteína TRF1, de tal manera que esta presenta una vida media más corta y menor capacidad de unión al telómero (6).

Esquema del modo de acción de la proteína PI3K.

En consecuencia del éxito obtenido de esta terapia en modelo murino, se aplicó la misma en el modelo humano, y, al igual que en los ratones, en los humanos se observó un aumento de la supervivencia y una disminución del tumor.

BIBLIOGRAFÍA

1.Pierce, B. (2016). Genética. Madrid [etc.]: Médica Panamericana.

2. Calvo E. (2010). Estudio del complejo ribonucleoproteico involucrado en la síntesis y mantenimiento del telómero en el parásito Plasmodium falciparum. [Internet].

3. Foronda M, Donate L, Blasco M. Importancia de los telómeros y la telomerasa en cáncer, envejecimiento y medicina regenerativa.[Internet].

4. Pascua I. Estudio de la función telomérica y de moléculas relacionadas con invasión en tumores gástricos con y sin inestabilidad en microsatélite [Internet].

5. Lucio C. (2017). Atacar a los telómeros de los cromosomas para frenar uno de los cánceres más agresivos. El Mundo. [Internet].

6. Blasco M, Cortés J, Serra V, Pator J.(2017).Dos importantes vías de señalización en cáncer y envejecimiento, conectadas por primera vez. [Internet].

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