SIRT1

Michael David Espitia Arias, Sandra Fernández, Elena Hernández Caballero

INTRODUCCIÓN

Las sirtuinas son una familia altamente conservada de siete proteínas, en la que cada una tiene una función y localización diferente. Dentro de estas, nosotros hemos decidido estudiar la estructura, los procesos y las funciones biológicas, así como las posibles aplicaciones médicas
en la actualidad de la sirtuina 1 (Sirt 1).
La sirt 1 es una enzima desacetilasa de clase III dependiente de NAD+. Esta puede localizarse tanto en el núcleo como en el citoplasma.
A grandes rasgos, se puede decir que está relacionada con el silenciamiento de genes, la reparación del DNA y la regulación metabólica. En relación al sistema nervioso, hay bastante información sobre la sobre expresión de Sirt1 en la prevención de la muerte neuronal en cultivo de tejidos y la reducción de la degradación hipocampal en la enfermedad de Alzheimer
Pero una de las funciones que más queremos sobresaltar es que está implicada en los procesos de proliferación y diferenciación celular. Por lo tanto, la Sirtuina 1 se ha convertido en enzima diana candidata para el desarrollo de nuevas drogas antitumorales

ESTRUCTURA

Las sirtuinas son una familia de desacetilasas dependientes de NAD+ que juegan un importante papel en el control del metabolismo energético. Son enzimas, es decir, una clase de proteínas catalizadoras de reacciones químicas en los seres vivos.
Esta familia está constituida por un conjunto de siete miembros, los cuales se disponen en distintas localizaciones celulares; los miembros SIRT1, SIRT6 y SIRT7 se encuentran en el núcleo (la SIRT1 a veces en el citosol, la SIRT6 en zonas con abundante heterocromatina y la SIRT7 en el nucléolo); los miembros SIRT3, SIRT4 y SIRT5 son de localización mitocondrial; y la SIRT2 es de localización citosólica

Aunque todas estas desacetilasas pertenezcan a la misma familia, tienen actividades enzimáticas distintas; pero comparten, desde un punto de vista estructural, un núcleo catalítico altamente conservado (el cual estudiaremos más adelante).
Antes de introducirnos en materia, cabe destacar que la SIRT1 es la isoforma más estudiada y, además, está presente en varios procesos metabólicos.

Reduciendo el campo de estudio a la SIRT1 humana (hSIRT1), encontramos características estructurales, como:
747 aminoácidos que forman el dominio catalítico y dos regiones; el extremo N-terminal y el extremo C-terminal.

La anterior imagen permite observar la totalidad estructural de la enzima, en la cual, la parte central se corresponde con el núcleo catalítico.

– El núcleo catalítico: es una región de esta familia de proteínas que se encuentra muy conservada (contando con aproximadamente 275 aminoácidos), la cual está formada por dos dominios globulares: uno pequeño (que, a su vez, cuenta con dos módulos) y otro dominio globular grande.

Asimismo, el núcleo catalítico es la región en la que dicha enzima interactúa con su sustrato; provocando una reacción enzimática.

El dominio globular grande presenta el plegamiento de Rossman (clásico en uniones de di- nucleótidos de pirimidina; característico de proteínas que unen moléculas de NAD+ y NADH); el cual cuenta con una hoja ß, formada por seis cadenas ß paralelas, y varias hélices alfa intercaladas .

La hélice es la estructura más estable y rígida, en forma de varilla que se origina cuando una cadena polipeptídica se enrolla en helicoide dextrógiro.

La lámina se forma cuando hay dos o más segmentos de la cadena polipeptídica uno al lado del otro; estas láminas son estabilizadas por puentes de hidrógeno entre los grupos N−H y C=O de las cadenas adyacentes.
En este caso, las láminas se encuentran en una disposición paralela y, además, su estructura terciaria está estabilizada a modo de puentes de hidrógeno entre estas y las hélices alfa.

*En la imagen, la punta de la flecha es el carbono terminal, la otra parte es el nitrógeno terminal.
Tal y como se puede observar, la proteína tiene una parte central hidrófoba (debida a la acumulación de láminas ß) y una periferia hidrófila (debida a la concentración de hélices alfa).
Esta organización estructural otorga a la SIRT1, al igual que a la mayoría de proteínas, la capacidad de unirse a sustratos y disolverse en agua.
Por otra parte, el dominio globular pequeño; que también forma parte de este dominio catalítico, cuenta con una zona de unión al Zinc, cuya presencia es esencial para el correcto funcionamiento de esta familia de enzimas, aunque no participe en el mecanismo catalítico de ninguna de estas.
La estructura final de la proteína se estabiliza gracias a esta zona de anclaje de Zinc, ya que este átomo se incorpora formando un complejo que logra estabilizar la proteína.
Ambos dominios están unidos por una serie de plegamientos (en forma de “loops”), formando un surco profundo por el que ingresan, por un lado, aminoácidos acetilados y, por otro lado, la de NAD+. Además, ambos sufren modificaciones que modulan su actividad enzimática.
– Los extremos terminales: son imprescindibles para la actividad enzimática que ejerce la SIRT1, según varios estudios que se han realizado.
Se ha llegado a la determinación de que el extremo amino (extremo N-terminal) regula la tasa catalítica de la enzima; mientras que el extremo carboxi (extremo C-terminal), se pliega de forma que llega a interaccionar con el núcleo catalítico (dicha interacción intramolecular es necesaria para la catálisis).
Es interesante añadir que la parte del complejo C-terminal que da lugar a la interacción intramolecular entre este y el núcleo catalítico, recibe el nombre de ESA (por Essential for activity).

  • El extremo N-terminal es la primera parte de una proteína que sale
    del ribosoma durante la síntesis proteica, la cual, como se ha mencionado
    anteriormente; tiene la función de regular la tasa catalítica de la enzima.
    • Además, este extremo es un factor importante que relaciona la estabilidad metabólica de una proteína con el tipo de residuo en dicho extremo; lo que se conoce como la regla del N- terminal.
  • El extremo C-terminal puede contener señales de retención para la correcta localización de la proteína; en este caso, en este extremo también se realiza un plegamiento esencial para la catálisis (tal y como se ha indicado).
    La señal de retención más común es la secuencia de aminoácidos -KDEL (o HDEL), que mantiene a la proteína en el retículo endoplasmático, evitando su entrada en la ruta de secreción

De momento no se sabe mucho acerca de este tipo de proteína; hasta ahora, lo que se sabe de la SIRT1 en el ámbito estructural es en base a estudios comparativos, ya que aún no se ha podido cristalizar la enzima completa. Aun así, existen modelos aproximados, como:

Como conclusión, la SIRT1, puede clasificarse como una proteína globular (debido a su forma ovalada y la gran cantidad de estructuras secundarias que contiene, además de ser soluble en agua, contar con una estructura cuaternaria y poder realizar varias funciones) y del tipo alfa/beta (al presentar el plegamiento de Rossman, ya que este plegamiento es característico de la línea evolutiva de este tipo de proteínas).

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PAPEL BIOQUÍMICO/BIOLÓGICO

A grandes rasgos, la sirtuina 1 (SIRT1) es una enzima. Se trata de una desacetilasa de histonas dependiente de NAD, que contribuye a la regulación celular y adaptación del metabolismo ante cambios en la disponibilidad energética (respuesta a estresores, longevidad, restricción calórica y otros factores homeostáticos).
Esta enzima regula la acetilación de factores de transcripción tales como: FOXO (previene estrés oxidativo y regula el estado energético), CREB (factor de transcripción) y PPARγ (factor de transcripción multigénico de versatilidad metabólica)…
Su activador es el resveratrol.
A partir de ratones knockout (sujetos utilizados en la mayoría de estudios realizados sobre la sirtuina), se detecta que la sirtuina 1 (al igual que la 2) se encuentra en el núcleo y el citoplasma; en un contexto dependiente de la célula y tejido.

Observamos los efectos que tiene la deficiencia de las distintas sirtuinas de la familia. La mayoría de ratones con la SIRT1 inactiva mueren en el período perinatal. Sufren, también, daños retinares, óseos y cardíacos.
A continuación, desglosamos las diferentes funciones a las que se ha asociado la sirtuína

REGULACIÓN Y ESTABILIDAD GENÉTICA:
En el caso de la «S. cerevisiae”, es homóloga al gen Sir2. Las proteínas de sirtuina regulan epigenéticamente la silenciación de genes y suprimen la recombinación de ADNr.

En mamíferos, parece que la sirtuina 1 regula la estabilidad genética. Esta, puede desacetilar varios factores relacionados con la reparación del ADN dañado. Como, por ejemplo: la helicasa de Werner (desenrolla y separa la doble hélice) y la NBS1 (repara rupturas de la doble hélice).
Este rol en la integridad genética se ve apoyado con el aumento de las anormalidades cromosómicas en los ratones sin esta enzima.
Se ha encontrado la sirtuina en zonas de ruptura de ADN, por lo que se deduce que este empleo se ve asociado a la protección contra la inestabilidad del genoma. Va acompañado de la de silenciación de genes previamente reprimidos. Así pues, parece que la sirtuina actúa regulando la silenciación epigenética y la modificación de la cromatina

RESISTENCIA A LA INSULINA:
Encontramos varios aspectos que sugieren que la sirtuina puede estar relacionada con una reducción de la resistencia a la insulina. Esta resistencia precede al desarrollo de diabetes tipo 2, y resulta ser un denominador común en el denominado síndrome metabólico (condiciones que determinan el riesgo de sufrir enfermedades cardiacas y la propia diabetes).
Intuimos esto al observar que los bajos niveles de sirtuina 1 en las células con alta resistencia a la insulina. Además, cuando se induce la expresión de nuestra enzima, aumenta la sensibilidad
de la insulina
ENVEJECIMIENTO Y REGULACIÓN DE LA INGESTA:
Según estudios recientes, la sirtuina hace posible el mantenimiento de un equilibrio entre la cantidad de grasa almacenada como grasa corporal y el catabolismo de esta.
Esto está relacionado con la longevidad, de forma que los individuos con una dieta hipocalórica tienden a vivir más. La SIRT1 está implicada en la regulación del gasto metabólico en situaciones de escasez de alimento.
Además, se conoce la relación entre restricción calórica, longevidad, y prevención de enfermedades crónicas. Todo esto ligado al estrés celular. Este se refiere al estado en que la célula no presenta las condiciones óptimas de supervivencia. Encontramos como ejemplo muy frecuente, el estrés oxidativo, en el cual se generan radicales libres nocivos para las estructuras de la célula.
La restricción calórica podría incrementar la resistencia al estrés celular. El papel de la sirtuina
en este proceso es el de permitir a la célula responder a esta restricción, y así, sobrevivir a situaciones de estrés oxidativo. Los genes que regula la SIRT1 en este caso son, entre otros:

  • Familia cMYC : protooncogenes
  • hTERT : subunidad catalítica de la telomerasa, cuya ausencia está asociada con el síndrome de Cri du chat
  • p53: gen supresor tumoral que induce la apoptosis. Su interacción con SIRT1 puede regular el umbral de muerte celular asociado al estrés exógeno
  • Otros factores relacionados con la muerte celular inducida como: Ku70
  • (mantenimiento del genoma y reparación de ADN), E2F1 (control del ciclo celular, supresoras de tumores) y TGF-β(proliferación y diferenciación de tipos celulares)
  • Familia FOXO: la sirtuina puede unirse y desacetilar a FOXO3a, provocando un aumento de los genes resistentes al estrés.

Cabe decir, que, aunque parece reducir los efectos inducidos por el estrés celular, la sirtuina también puede desacetilar componentes del complejo NF-kb. El cual controla la transcripción del ADN y está asociado a un aumento de la apoptosis

GLUCONEOGÉNESIS:
Conocemos que DBC1 es una proteína nuclear capaz de inhibir a SIRT1. En el hígado de mamíferos, encontramos el complejo SIRT1- DBC1. Cuyo acoplamiento es regulado por el estado metabólico del individuo (el complejo es dinámico). En condiciones de ingesta, la concentración de glucosa se mantiene gracias a este mecanismo de gluconeogénesis hepática.
A su vez, el coactivador PGC-1 α es otro blanco de la sirtuina. Este posee un importante papel en la regulación de la gluconeogénesis (la induce cuando se desacetila).
Por muy esperanzadores que sean estos resultados, el papel de SIRT1 en la gluconeogénesis hepática sigue siendo un gran interrogante. Y hay datos que apuntan tanto a que SIRT1 promueve e inhibe este proceso

CÉLULAS MADRE Y CÁNCER:
Otros estudios indican que la sirtuina 1 es muy activa en las células madre. Cuando estas comienzan a diferenciarse, se pierde la pista a la enzima y cesa su actividad. Lo mismo ocurre en células tumorales. En estas también hay intensa actividad de la SIRT1 (encontramos similitudes con las células madre, al ser ambos tipos poco diferenciadas).
En la diferenciación de células madre la sirtuina está regulada por alguna vía epigenética, que aún no se conoce exactamente. Hay un especial interés en esta vía, ya que podría utilizarse para estimular la diferenciación de células madre y provocar el envejecimiento de las células cancerígenas (suprimiendo tumores).
El estudio de la relación de la sirtuina con el factor p53, anteriormente mencionado, destapa ciertas conclusiones entorno a la tumorgénesis. Los ratones con p53 heterocigóticos, con haploinsuficiencia de SIRT1 (situación en la que el individuo solo posee una copia del gen, y está incapacitado para producir proteína suficiente para realizar su función normal) resultan tener elevada tendencia a desarrollar tumores. Mientras que, en los que poseen la sirtuina 1 sobre expresada, se reducen los tumores

SOBREPESO Y OBESIDAD:
Las siguientes conclusiones resultan de un estudio dedicado a desvelar los efectos de la Rosuvastatina (fármaco que reduce el riesgo de ataque cardíaco) sobre la resistencia a la insulina en un modelo de sobrepeso inducido por dieta.
En los ratones con dieta hipercalórica sufren un aumento de la resistencia a la insulina (índice HOMA). En estos roedores se observa también que la expresión de la sirtuina se reduce, así como, la del factor PPAR-γ; anteriormente mencionado.

El estudio concluye en que la Rosuvastatina mejora la sensibilidad a la insulina en los ratones con sobrepeso. Este efecto está mediado por el aumento de SIRT1 en el tejido adiposo blanco (cuyo volumen aumenta considerablemente en enfermedades de este tipo).

ANGIOGÉNESIS:
Este término se refiere a la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de los existentes.
La supresión de nuestra enzima provoca una disminución de la angiogénesis. Además, está seguida de un aumento de la isquemia (disminución de la circulación de la sangre a través de las arterias, que responde a un estado de sufrimiento celular por falta de oxígeno y nutrientes).

RITMOS CIRCADIANOS:
Estos son mecanismos cíclicos de aproximadamente 24 horas, que regulan el estado de sueño y vigilia en los seres vivos, así como, su acción homeostática en el organismo. En el caso del hombre observamos que se rige según las horas de luz y oscuridad; captadas por diferentes fotorreceptores y vías eferentes.
Ciertos estudios (aún poco concluyentes) indican que la sirtuina puede desacetilar componentes de la maquinaria del ritmo circadiano. Hay un gran interés en este ámbito ya que estos mecanismos, además de coordinar el ciclo del sueño, como antes comentado; son capaces de conciliar el metabolismo intracelular con la disponibilidad externa de comida

EVOLUCIÓN

La SIRT1 tiene una historia evolutiva interesante, al igual que el resto de las proteínas alfa/beta; grupo de proteínas globulares al que pertenece (según su configuración estructural).
Aproximadamente, el 25% de proteínas globulares pertenecen a esta familia de proteínas, las cuales son las proteínas más antiguas (probablemente las primeras en aparecer). Surgieron a partir de las ß antiparalelas (unidades repetitivas de ß antiparalelas y hélices alfa), las cuales se multiplicaron y dieron lugar a una estructura denominada barril TIM.
Esta configuración estructural, a su vez, dio lugar a lo que hoy en día se conoce como plegamiento de Rossman, gracias al cual se formaron otros tipos de proteínas capaces de realizar distintas partes del metabolismo. (Este plegamiento es esencial en la catálisis enzimática.)
* Más detalladamente, empezando por la configuración estructural más antigua, tenemos la proporcionada por el barril TIM, la cual hizo posible la glucólisis.
Ciertas investigaciones han obtenido resultados acerca del origen evolutivo de esta estructura.
Dichas investigaciones concluyen en un origen a partir de una enzima que evolucionó en los barriles por duplicación génica y seguida de varias mutaciones adaptativas.
A partir de la glucólisis empezaron los cambios evolutivos, ya que esta permite realizar gran parte del metabolismo central.

Tal y como se puede observar en la anterior imagen, la estructura del barril TIM está rodeada por un conjunto de hélices alfa. Estas hélices alfa hacen posible que la estructura al completo sea soluble, a pesar de contar con dos aglomeraciones de láminas ß en el interior de dicha estructura.
Las ocho láminas ß paralelas forman la pared interior de la estructura, mientras las ocho hélices alfa forman su pared exterior; dándole la apariencia de barril

Las proteínas que presentan esta estructura son generalmente enzimas pequeñas; algunos ejemplos son: la acetil-CoA y la rubisco. Dada la función que tienen la mayoría de proteínas que contienen esta estructura (enzimas), se puede llegar a la conclusión de que el barril TIM tiene como función principal la configuración estructural de la proteína para que pueda llevar a cabo sus funciones catalíticas.
-Con el tiempo, la evolución dio lugar a otra configuración estructural llamada plegamiento de Rossman, que está presente a lo largo de todo el metabolismo.
El plegamiento de Rossman tiene seis láminas ß paralelas y alternancia de hélices alfa; ambas estructuras estabilizadas por puentes de hidrógeno.

Tal y como ocurre en la configuración estructural del barril TIM, el conjunto de láminas ß se encuentra en la zona central de este plegamiento (zona hidrófoba), el cual, está periféricamente rodeado por las hélices alfa (zona hidrófila). Está disposición de estructuras secundarias hace posible que la proteína que vaya a contener este plegamiento sea soluble.
*La configuración estructural del plegamiento de Rossman se encuentra mejor explicada y mucho más detallada en el apartado de la estructura de la SIRT1.
Cambiando la orientación y distribución del plegamiento de Rossman, se obtienen diferentes actividades, que es lo que ha ido ocurriendo a lo largo de la evolución.
Sin embargo, el objetivo de la evolución es conservar el plegamiento; la evolución biológica consiste en la conservación de estructuras, como: el ribosoma, la ATPasa, el plegamiento de Rossman y las RNA polimerasas. Todas estas estructuras no han cambiado en miles de millones de años.
Por lo tanto, la SIRT1 ha sido originada a través de un complejo conjunto de cambios evolutivos que han permitido, entre otras actividades, el desarrollo del metabolismo en los seres vivos.
A partir de la mutación adaptativa de una enzima se consiguió llegar a una estructura llamada barril TIM, la cual, gracias a permitir la realización de la glucólisis, abrió las puertas al desarrollo del metabolismo central.

Más adelante, jugando con la distribución de dicha configuración estructural, se obtuvo el plegamiento de Rossman, que permitió abrir un amplio abanico evolutivo respecto a las actividades de las proteínas; llegando al caso de la SIRT1, la cual forma parte de una familia de enzimas desacetilasas que cuentan con un rol muy importante en el metabolismo energético, aparte de realizar otra serie de funciones específicas cada una.

IMPLICACIONES BIOMÉDICAS/BIOTECNOLÓGICAS

Como antes mencionado, Sirt1 puede ser encontrada tanto en el núcleo como en el citoplasma, y está relacionada con el silenciamiento de genes, reparación del DNA y regulación metabólica. Por ejemplo, dentro de los blancos de esta enzima se pueden encontrar histonas o factores de transcripción como p53, el que es inhibido por Sirt1, impidiéndose un estado apoptótico.
También se ha determinado que Sirt1 es capaz de mediar la adaptación metabólica a cambios en la dieta mediante desacetilación de reguladores metabólicos como PGC-1α. En relación con el sistema nervioso, se ha visto que la sobre expresión de Sirt1 previene la muerte neuronal en cultivo de tejidos y reduce la degradación hipocampal en la enfermedad de Alzheimer.
Para corroborar todo esto hemos recopilado información de diferentes experimentos.

ALZHEIMER:
Desde un punto de vista biológico, el envejecimiento se define como el conjunto de modificaciones inevitables e irreversibles que se producen en el organismo con el paso del tiempo, que provocan una disminución gradual del funcionamiento de los órganos y que finalmente conducen hacia la muerte del individuo.
En las últimas décadas, debido al avance de la medicina y al aumento de la calidad de vida, la población de personas mayores de 65 años es cada vez más numerosa en nuestra sociedad, por lo que el estudio de los mecanismos asociados a las enfermedades relacionadas con la edad es vital para mantener una buena calidad de vida a largo de edades avanzadas.
Este aumento de la esperanza de vida poblacional previsiblemente conducirá a un incremento de la incidencia de enfermedades asociadas con la edad, incluyendo la demencia. La principal causa de demencia es la enfermedad de Alzheimer (AD, del inglés Alzheimer’s disease), un trastorno neurodegenerativo progresivo que conduce a una disfunción sináptica, demencia y finalmente a la muerte, contra la que no existen tratamientos efectivos, por lo que se está convirtiendo en un obstáculo para el envejecimiento saludable. Por lo tanto, es de gran interés científico y social la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas para disminuir el riesgo de Alzheimer y la severidad de la patología una vez desencadenada.
La deficiencia más notable en los afectados por Alzheimer es la pérdida de memoria y una inhabilidad para adquirir nueva información, aunque los primeros síntomas se suelen confundir con la vejez. A medida que la enfermedad avanza se produce una degeneración de las neuronas involucradas en los procesos de la memoria, que incluye la muerte selectiva de células nerviosas, la pérdida de sinapsis neuronal, la disminución en los niveles de neurotransmisores, la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo, la neuro inflamación y la atrofia de diferentes zonas del cerebro que finalmente producen la pérdida de la función
cognitiva y posteriormente la muerte del individuo.
Además, los afectados presentan dificultades para el lenguaje, pérdida de la orientación y de la facultad de reconocimiento, problemas para ejecutar movimientos coordinados, y padecen trastornos conductuales que acaban afectando a la capacidad de juicio

Se observa que la corteza cerebral se reduce drásticamente, se produce una pérdida masiva de neuronas que a su vez hace que los surcos del cerebro estén mucho más pronunciados
Las personas que sufren más daño en la parte del lóbulo frontal y temporal pueden experimentar mayor agitación y problemas psiquiátricos. Los que tienen mayor daño en el hemisferio izquierdo pueden sufrir alteraciones en el lenguaje

Para corroborar los posibles efectos beneficiosos de la sirtuína 1 hemos cogido como información una tesis en la que se muestra el estudio de la neuroprotección de SIRT1 mediante su sobreexpresión y el efecto de compuestos activadores de SIRT1 como son el resveratrol y la melatonina. El objetivo general fue definir la vía de SIRT1 como diana terapéutica en Alzheimer. Así, se llevó a cabo en ratones y cultivos neuronales de estos ratones, como modelos experimentales in vivo e in vitro, respectivamente
Se demostró que la activación farmacológica de SIRT1 puede ser una buena estrategia terapéutica para prevenir y proteger contra los procesos neurodegenerativos, ya que los beneficios incluyen:
(i) la preservación de la capacidad cognitiva
(ii) una extraordinaria protección contra la patología amiloide
(iii) activación de las vías de proteólisis de proteínas anormales

Respecto al aprendizaje, y la memoria, se ha demostrado que la ausencia de SIRT1 empeora las habilidades cognitivas asociadas a los efectos en la plasticidad sináptica (propiedad que emerge de la naturaleza y funcionamiento de las neuronas cuando estas establecen comunicación, y que modula la percepción de los estímulos del medio)
En el hipocampo de los ratones modelo de Alzheimer se observa una disminución de SIRT1.
Por otra parte, la sobreexpresión de SIRT1 en el hipocampo de ratones modelo de AD confiere neuroprotección significativa, y la sobreexpresión de SIRT1 en cultivos de neuronas de ratones induce una reducción de la secreción de Aβ (El cerebro afectado por Alzheimer muestra la presencia de deposiciones extracelulares de proteína β-amiloide (Aβ) y de ovillos neurofibrilares)

Por lo tanto, la modulación farmacológica de SIRT1 puede proporcionar una estrategia terapéutica prometedora para proteger contra el deterioro de las funciones biológicas y así reducir el riesgo de muchas enfermedades relacionadas con la edad.
También se ha comprobado que el uso tanto de melatonina como de resveratrol surten efectos neuroprotectores en diversos sistemas experimentales y que el mecanismo implicado incluye la activación de la proteína SIRT1 (los efectos beneficiosos dan pie a suplementar la dieta con resveratrol o melatonina)
Mediante este experimento se confirma la existencia de un importante vínculo entre la proteína SIRT1 y la neuroprotección y se describen nuevas vías efectoras de protección contra la pérdida cognitiva y neuropatología AD en el modelo de ratón
Así, la vía de SIRT1 en un objetivo prometedor para el desarrollo de tratamientos preventivos o terapéuticos contra la fragilidad y la demencia.

MEJORA EN EL RENDIMIENTO EN DEPORTES DE RESISTENCIA:
El objetivo común de los deportistas de resistencia es aumentar su velocidad y potencia lo máximo posible durante un determinado periodo de tiempo.
En el campo biológico, el umbral de lactato o anaeróbico es un factor determinante en el rendimiento de la resistencia. Una de las razones por las que el lactato comienza a acumularse es por el aumento en el reclutamiento de unidades motoras mayores, cuyas fibras, de tipo II, tienen un número menor de mitocondrias. Por este motivo, el objetivo fisiológico de los deportistas de resistencia es el aumento del número de mitocondrias y vasos sanguíneos que les abastecen de unidades motoras grandes.
El entrenamiento de resistencia estimula la enzima PGC-1alpha, la cual puede aumentar el número de mitocondrias en el músculo, además de colaborar en el aumento del número de vasos sanguíneos.
A través del entrenamiento en ayunas se consigue una mayor estimulación de PGC-1alpha, ya se activan intermediarios metabólicos que aceleran su función, como la SIRT1.
Por lo tanto, una adaptación en ayunas antes de una sesión de deporte conlleva la activación de SIRT1, que acelera la función de PGC-1alpha, y mejora el rendimiento

Aun así, no debería ser el pilar central del entrenamiento, ya que hay otros factores que influyen en la mejora del rendimiento aeróbico. Es muy importante buscar una introducción progresiva de esta metodología y un equilibrio entre el entrenamiento y el descanso, con el objetivo de no caer en el sobreentrenamiento o sufrir un declive de las funciones inmunológicas. Además, se debe tener en cuenta que podría disminuir el rendimiento de los deportistas que no toleran este tipo de restricción durante el entrenamiento

ESTUDIO DE INHIBIDORES DE SIRTUINAS COMO FUTUROS AGENTES ANTITUMORALES:
Como hemos visto, la SIRT1 es una proteína implicada en una amplia variedad de procesos
celulares, desde el cáncer hasta el envejecimiento.
La función que tiene respecto al cáncer es bastante compleja: se ha mostrado con propiedades
oncogénicas mediante la regulación de la actividad p53 (p53 es una proteína supresora de
tumores. En la especie humana, el gen p53 o TP53, también llamado el «guardián del genoma»,
se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17), debido a que incrementa la expresión de
ciertos tipos de cáncer y por su papel en inactivación de proteínas que están relacionadas con
la supresión tumoral y reparación de DNA dañado.
Pero estudios recientes indican que SIRT1 actúa como un supresor tumoral en un p53 mutado,
además de que en ciertos tipos de cáncer la SIRT1 se reduce dando lugar a inestabilidad
genética y oncogénesis (proceso por el cual se produce el cáncer).
Tras estos nuevos descubrimientos se plantean cuestiones intrigantes sobre su mecanismo de
acción. Así se ha propuesto que el resultado neto de los efectos oncogénicos y supresores
aparentemente opuestos de SIRT1 depende, entre otras cosas, del estado de p53.
En la actualidad la familia de sirtuínas se ha convertido en enzimas diana candidatas para el
desarrollo de nuevas drogas antitumorales en ciertos casos.
En la siguiente imagen intentamos explicar esquemáticamente las posibles funciones de SIRT1
en la supresión o fomento de tumores

A. SIRT1 desacetila e inactiva p53, que conduce a la regulación de p53, en los blancos que
median la detención del crecimiento y apoptosis. Esto puede resultar en un mayor
riesgo de cáncer. La transcripción y la actividad de SIRT1 también están reguladas
negativamente por muchos genes supresores de tumores, incluyendo DBC1, HIC1 y
p53, que pueden regular SIRT1 a través de HIC1
B. El BRCA1 y el resveratrol pueden regular positivamente la transcripción y actividad de
SIRT1. El aumento de SIRT1, a su vez, inhibe la expresión y /o actividad de varios
oncogenes, lo que conduce a una reducción de la proliferación celular, aumento de la
apoptosis y supresión del tumor.
C. En respuesta al daño del ADN, SIRT1 se disocia del ADN altamente repetitivo y se
relocaliza en los DSB para promover la reparación y el mantenimiento de la integridad
del genoma.
Atm y -H2AX son necesarios para el reclutamiento eficiente de SIRT1 a DSBs. Además,
la deficiencia de SIRT1 deteriora la formación de focos BRCA1, RAD51 y NBS1, lo que
sugiere interacciones directas o indirectas de estas proteínas en los focos de daño al
ADN.
La sobreexpresión SIRT1 suprime los cambios transcripcionales relacionados con la
edad y la formación tumoral, lo que sugiere la posibilidad de prolongar la vida útil e
inhibir la formación de tumores.
ESTUDIO SOBRE EL CONTROL DE LAS ACTIVIDADES DEL EJE AMPK/SIRT1 LLEVADO A CABO
POR EL VIRUS HSV-1
El virus del herpes simple comprende dos cepas de virus de la familia de los herpesvirus que
pueden causar infecciones en seres humanos:
El virus herpes simple tipo 1 y el virus herpes simple tipo 2, asociados a infecciones de la boca,
labios, cara, genitales y otras más graves como la meningoencefalitis que en conjunto se
denominan herpes simple. Su infección es una de las causas más frecuentes de ceguera
corneal en países desarrollados.
Está diseminado ampliamente en la naturaleza. Puede llegar a infectar entre un 50-90% de la
población mundial, en parte debido a que la transmisión, tanto HSV-1 como HSV-2, ocurre
mediante el contacto directo o por fluidos corporales
Considerando las graves secuelas que pueden causar los virus neurotrópicos (el neurotropismo
hace referencia a una atracción entre dos fragmentos nerviosos, que se traduce en una
gran capacidad de diseminación por el organismo) como el HSV-1, adquiere gran importancia
dilucidar qué mecanismos celulares son afectados por el virus o cuales podrían ejercer un rol
protector.
En consideración a que los sensores de estrés: Quinasa AMP-dependiente (AMPK) y Sirtuina 1
(Sirt 1) están involucrados en vías de señalización de supervivencia celular y neuroprotección,
se planteó analizar si HSV-1 modula las vías AMPK/Sirt1 como una estrategia para manipular la
viabilidad celular, debido a que estas vías se relacionan con la inhibición de la apoptosis y
estimulación de biogénesis mitocondrial.
Para analizar esto, se evaluó la activación de los sensores AMPK, Sirt1, y cambios de expresión
de sus blancos PGC-1α y p53, en cultivos neuronales infectados con HSV-1.

Respecto al comportamiento de los sensores AMPK y Sirt1, actúan en forma coordinada ya que
ambos son sensores de estrés metabólico altamente conservado evolutivamente. Se ha
sugerido que Sirt1 es capaz de alterar la actividad de AMPK mediante la desacetilación de
LKB1, activando a este último. Por otro lado, AMPK podría regular la actividad de Sirt1
mediante la modulación de los niveles de NAD+ celular, la fosforilación de Sirt1 y su disociación
de la proteína inhibitoria DBC1
Los resultados sugirieron que, a diferentes tiempos, HSV-1 puede interferir en la respuesta
proapoptótica, modulando en neuronas el eje AMPK/Sirt1
Durante una infección viral, es ventajoso para el virus que la célula sobreviva evitando que se
produzca al proceso apoptótico durante un tiempo suficiente para permitir su replicación. Por
ejemplo, la infección viral podría aumentar la actividad desacetilasa de Sirt1 inhibiendo a p53
en su rol pro-apoptótico. Por otro lado, para permitir la multiplicación viral y los mecanismos
de defensa antiviral los niveles energéticos intracelulares deberían ser los adecuados, por lo
que podría ocurrir una activación de AMPK que estimule las vías productoras de ATP en
respuesta a la infección con HSV-1

BIBLIOGRAFÍA

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