¿QUÉ ES UN PROTOONCOGÉN Y UN ONCOGÉN?

Andrea Mateos Herrero y Carolina Ruiz Sánchez

CONCEPTO DE PROTOONCOGÉN Y ONCOGÉN

El cáncer es una enfermedad compleja que viene determinada por condiciones genéticas, químicas y ambientales1 (luz ultravioleta, tabaco o infecciones por virus), pero la causa más importante que está presente en todos los tipos de cáncer son los llamados oncogenes. Estos oncogenes son formas mutadas de genes celulares normales que reciben el nombre de protooncogenes, los cuales son genes muy conservados a lo largo de la evolución que participan en la regulación de diversos procesos celulares entre los que se encuentran el desarrollo y la diferenciación tumoral.1, 2 Podemos dividir los protooncogenes basándonos en su función celular 3

  • Protooncogenes que codifican factores de regulación  transcripcional. 
  • Protooncogenes que codifican factores de crecimiento. 

Un oncogén, es por tanto, un gen que codifica para una proteína que colabora en la transformación de una célula normal en una célula maligna, ya que dicha proteína va a influir en la proliferación celular, en la muerte celular programada o en el control del ciclo celular.1, 4

Resultado de imagen de oncogenes
Ilustración 1. Transformación de célula normal a célula maligna. Tomado de: https://es.sawakinome.com/articles/cell-biology/difference-between-oncogenes-and-proto-oncogenes.html

Encontramos cuatro tipos de proteínas codificadas por oncogenes: 

  • Proteínas quinasas a menudo mutadas (activación continua sin  presencia del ligando).2, 3
  • Proteínas nucleares que podrían controlar tanto procesos de transcripción como de procesamiento del ARNm.2
  • Factores de crecimiento: la mayoría de las células transformadas  secretan factores de crecimiento de estimulación autocrina.2
  • Proteínas similares a la proteína G implicadas en la transducción de señales internas.2

Así, el mecanismo de la formación de tumores está potenciado por genes dominantes que promueven el crecimiento celular en los cuales se han desarrollado mutaciones activadoras que son los llamados oncogenes, o por genes que impiden este crecimiento mediante mutaciones inactivadoras, que son los llamados genes supresores de tumores.5 Además en estudios realizados recientemente acerca de las interacciones que se establecen entre los oncogenes y las células normales  evidencian que el cáncer no solo se debe a la proliferación celular inducida por estos oncogenes, sino también a una reprogramación que interviene en el desarrollo del epigenoma. También se debe mencionar que la activación de un único oncogen no es suficiente para producir un fenotipo maligno en su totalidad.2

HISTORIA DE LOS ONCOGENES

Los oncogenes fueron descubiertos a partir de retrovirus animales, los cuales son los responsables del cáncer además de muchas enfermedades de los animales. Al principio se pensó que eran los retrovirus los únicos responsables de la transformación de células al estado maligno, pero posteriormente se hizo evidente que los genomas de los eucariotas contienen genes que pueden causar el mismo resultado.2

Los retrovirus son virus con genoma de ARN a partir del cual son capaces de sintetizar una copia de ADN mediante la enzima transcriptasa inversa. Este proceso es denominado transcripción inversa.4 El genoma de estos virus tienen sólo tres genes en su material genético: gag, pol y env. Estos genes son los encargados de la multiplicación de los virus. Pero los investigadores descubrieron que la capacidad de transformación maligna  de los retrovirus está ligada a otro gen diferente a los tres anteriores.4

En 1911, Francis Peyton Rous fue quien descubrió el virus del sarcoma de Rous, que produce sarcomas en pollos. Lo que hizo fue transmitir este sarcoma a gallinas mediante la inyección de un  extracto de un cultivo de células tumorales. Así vio que estas gallinas desarrollaban tumores y pensó entonces que el elemento que causaba esto debía de tener unas dimensiones más pequeñas que una célula, por lo que dedujo que tendría que ser un virus. En el genoma de este virus se encontró un gen responsable de esa transformación celular que es el oncogen src, por lo que si una célula normal se infectaba con este virus se transformaba en una célula maligna. Además, más tarde se descubrió que este oncogen tenía unas secuencias homólogas al ADN de células de pollo normales no infectadas y se vio que este gen no solo se mantenía en el pollo, sino en todos los vertebrados.6 Por lo que esto significa que los oncogenes que se encontraban en los genomas de los virus procedían del genoma de células normales. Esto son los llamados protooncogenes, los cuales podrían convertirse en oncogenes por una transformación que no implica ningún mecanismo viral, y posteriormente podrían ser transmitidos a otro organismo mediante un retrovirus.3, 4 Los oncogenes retrovirales son, por tanto, versiones alteradas de protooncogenes celulares del huésped que se han incorporado al genoma retroviral por recombinación con el ADN del huésped, un proceso conocido como transducción retroviral.7

Ilustración 2. Durante el curso de la infección, el ADN retroviral se inserta en los cromosomas de las células huésped. El ADN retroviral integrado, llamado provirus, se replica con el ADN celular del huésped, lo que lleva a la producción de progenie viral que brota a través de la membrana de la célula huésped para infectar otras células. Tomado de Pierotti M., Frattini M., y col. Oncogenes. Holland-Frei Cancer Medicine, Ninth Edition. 2017.

En 1981, Weingber descubrió que había un oncogén homólogo al elemento que producía la transformación maligna en el ADN humano. A este gen se le llamó gen ras, el cual fue mencionado en 1960 ya que producía sarcomas en ratas. Por lo tanto, los genes de células normales que están implicados en la proliferación celular están relacionados con los genes de retrovirus animales que inducen tumores.4

ACTIVACIÓN DE LOS ONCOGENES

La activación de los oncogenes puede deberse a un cambio en la estructura del protooncogén o a un aumento de la expresión del mismo. El oncogén puede activarse mediante tres mecanismos generales: translocaciones cromosómicas, mutaciones puntuales o amplificaciones genéticas.1, 2

En el pasado, los médicos utilizaban las anomalías cromosómicas para diagnosticar el cáncer, pero con el paso del tiempo se ha visto que estas anomalías en realidad son protooncogenes reorganizados. Un ejemplo de ello es el linfoma de Burkitt, en el que normalmente se produce una translocación del cromosoma 8 al 14, lo que conlleva una sobreexpresión y desregulación de la proteína c-Myc (implicada en el crecimiento y la proliferación celular).2

Diremos también que muchos de los oncogenes activados conocidos actualmente deben su potencial transformador, en mayor o menor grado, a mutaciones puntuales. Esto quiere decir que una mutación puntual puede dar lugar directamente a una proteína muy oncogénica, pero en la mayoría de los casos serán necesarias pequeñas deleciones o reordenamientos complementarios para lograr una capacidad de transformación óptima del oncogén.2 Es el caso de los oncogenes ras y myc, que pueden ser activados por mutaciones puntuales que conducen a sustituciones de aminoácidos en porciones claves de las proteínas.3 Además varios estudios han identificado la amplificación de algunas regiones de un protooncogen en una variedad de tipos de cánceres. Por ejemplo, la amplificación del gen c-myc se ha observado en carcinomas de pulmón de células pequeñas y en líneas de leucemia.2

En algunos casos puede ocurrir la combinación de más de uno de estos mecanismos, de forma que se pueden combinar la activación de varios protooncogenes o se puede producir la inhibición de genes supresores de tumores.7

Ilustración 3. Mecanismos de activación de los oncogenes. Tomado de McGraw-Hill Medical.

TIPOS DE ONCOGENES

Existen muchos tipos de oncogenes, pero nosotros trataremos dos de los que se encuentran en mayor proporción en muchos tipos de cáncer. 

Oncogén ras

Los genes ras pertenecen a una familia de genes que se caracteriza por tener mutaciones que dan lugar a la mayoría de los tumores humanos. Esta familia está formada por tres genes: H-ras, K-ras y N-ras, los cuales codifican para proteínas muy similares. Estas proteínas pertenecen a la familia de las GTPasas, las cuales participan en  la transducción de señales celulares a través de membranas tras haberse activado mediante un estímulo, especialmente en la transferencia de señales inducida por factores de crecimiento, y una vez que han transmitido la señal a la molécula efectora se inactivan. Pero aquellas proteínas que han sufrido alguna mutación no son capaces de inactivarse y por tanto inducen la proliferación celular. Es por esto que en las células normales, la activación de las proteínas Ras está muy controlada. Así, las proteínas Ras controlan las vías de señalización celular responsables del crecimiento, la migración, la adhesión, la integridad del citoesqueleto, la supervivencia y la diferenciación.8, 9

Además según los diferentes tipos de tumores varía la incidencia de las mutaciones de los genes ras, de forma que se piensa que hay una correlación entre el tipo de tumor y el gen ras mutado. Por ejemplo, el 80% de los tumores de páncreas exocrino, el 50% de los cánceres colorrectales y hasta el 30% de los cánceres de pulmón contienen el gen K-ras mutado. El 20% de los melanomas y de las leucemias linfoblásticas agudas son causadas por mutaciones N-ras y el 20% de los cánceres de vejiga y el 10% de los cánceres de cabeza y cuello presentan mutaciones H-ras.10

Oncogén myc

La familia de oncogenes myc tiene tres genes bien definidos: c-myc, N-myc y L-myc. La organización de los genes y transcripciones así como la estructura de estos es muy similar en todos ellos. Cada gen está compuesto de tres exones y las proteínas codificadas por estos genes myc comparten secuencias homólogas.11

  • Gen c-myc: es el más estudiado. Se compone de tres exones. Los exones 2 y 3 tienen la región codificante mientras que el exón 1 no codifica. Así, este gen codifica una fosfoproteína nuclear que tiene mucha afinidad por el ADN y la cromatina.

El papel de c-myc en la oncogénesis está ligado a la presencia de translocaciones cromosómicas, inserciones provirales o amplificaciones génicas que lo implican en una gran variedad de tumores.11

  • Gen N-myc: tiene una constitución genética muy similar al anterior. Al igual que c-myc está compuesto por 3 exones  y codifica una proteína nuclear de unión al ADN. Se sugiere que participa en la diferenciación celular por una disminución de la expresión de este gen antes de la diferenciación morfológica de neuroblastomas humanos. Así, por su frecuente amplificación y sobreexpresión en ciertos tumores se le asocia un papel en la génesis y la progresión de tumores. 11
  • Gen L-myc: tiene la misma organización genética que los dos anteriores y se cree que también codifica para una proteína nuclear con afinidad por el ADN. Además se ha demostrado que este gen posee un potencial transformador que es comparable al de los genes c-myc y N-myc. 11

En muchos cánceres humanos el gen myc está más regulado. Las proteínas Myc (c-Myc, N-Myc y L-Myc) son factores de regulación de la transcripción que se unen en el promotor del gen a las secuencias intensificadoras, pudiendo activar o bloquear la transcripción. De esta forma están muy relacionados con el control de aspectos como el crecimiento de tumores y la transformación celular. Varios estudios han demostrado que myc participa en la regulación de distintas enzimas metabólicas como la timidina quinasa (TK) y la lactato deshidrogenasa (LDHA). Así, se relacionó el aumento de la producción de lactato con la transformación celular causada por myc en células como fibroblastos de rata, células del linfoma de Burkitt y células linfoblastoides humanas. Además, otros estudios han relacionado el gen myc con otras rutas metabólicas como la vía glutaminolítica en el carcinoma de células renales.10

Myc también regula el metabolismo de forma indirecta a través de microaARN. Por ejemplo, reprime la transcripción de microARN 23a y 23b, activando la glutaminasa mitocondrial y consiguiendo con ello una producción de ATP. Por tanto, myc está implicado en la regulación de la producción de energía y de los niveles de ROS.10

Además se ha visto una expresión no regulada de estos genes en muchos tumores diferentes, por lo que se sugiere que una expresión anormal de estos puede colaborar en el desarrollo de la neoplasia.⁷

ANTIONCOGENES O GENES SUPRESORES DE TUMORES

La transformación maligna causada por los oncogenes se contrarresta, en ocasiones, con el efecto de los denominados antioncogenes. Estos genes supresores de tumores tienen la función de inhibir la función de los factores de transcripción o de crecimiento codificados por oncogenes, ya sea por pérdidas cromosómicas o por mutaciones puntuales. Por ejemplo, existe un conjunto de proteínas fosfatasas (productos de antioncogenes) que desactivan una molécula por desfosforilación que previamente había sido activa por fosforilación de una proteína quinasa (producto de un oncogén). Dos de los antioncogenes más importantes en mamíferos son el gen p53 y el gen Rb.3

BIBLIOGRAFÍA

1.- Dodurga Y., Seçme M., Lale Şatıroğlu-Tufan N. A novel oncogene URG4 / URGCP and its role in cancer. Gene. 2018; 668: 12–17. 

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4.- Astrin SM., Rothberg PG. Oncogenes and Cancer. Cancer Investigation. 1983; 1 (4): 355-364.

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6.- Weber J., McClure M. Oncogenes and cancer. Br Med J (Clin Res Ed). 1987; 294: 1246–1248.

7.- Pierotti M., Frattini M., Molinari F., Sozzi G., Croce C. Oncogenes. Holland-Frei Cancer Medicine, Ninth Edition. 2017.

8.- Bos JL. ras oncogenes in human cancer: a review. Cancer Res. 1989; 49(17):  4682-4689.

9.- Rajalingam K, Schreck R, Rapp UR, Albert S. Ras oncogenes and their downstream targets. Biochim Biophys Acta. 2007; 1773(8): 1177-1195.

10.- Nagarajan A., Malvi P., Wajapeyee N. Alteraciones dirigidas por oncogenes en el metabolismo de las células cancerosas.  Tendencias en el cáncer. 2016; 2 (7): 365–377.

11.- DePinho R., Mitsock L., Hatton K., Ferrier P., Zimmerman K., et al. Myc family of cellular oncogenes. J Cell Biochem. 1987; 33 (4): 257-66.

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