Mecanismos quimioterapéuticos basados en nucleósidos: la capecitabina

Por Ainoa Urresti y Marina Pérez

3ºBiología Sanitaria UAH

1-  Estructura y descubrimiento de los ácidos nucleicos

La existencia de los ácidos nucleicos fue descubierta por el médico suizo Friedrich Miescher en 1869. Este científico pretendía determinar la composición química de las células y para ello empleó los leucocitos en sus experimentos, los cuales revelaron que además de proteínas y lípidos existía otro componente de las células que tenía un carácter ácido y estaba compuesto por carbono, nitrógeno, hidrógeno, oxígeno y fosfato. A esta sustancia la denominó como nucleína al encontrarse en el núcleo. Posteriormente fue en 1929 cuando Phoebus Levene definió la estructura de los ácidos nucleicos 1, 2

En la actualidad ya se conoce al detalle la estructura de los nucleótidos, estos están compuestos por un fosfato y un nucleósido, y éste a su vez está formado por una desoxirribosa (en el ADN) o una ribosa (en el RNA) y una base nitrogenada que puede ser una purina (Adenina y Guanina) o una pirimidina (citosina y timina en el caso de que sea ADN o uracilo y citosina en el caso del ARN) 4

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Un ácido nucleico está formado por un fosfato, una ribosa (RNA) o desoxirribosa (DNA) y una base nitrogenada (púrica o pirimidínica) 3

2 – Análogos de nucleósidos 

Los nucleósidos tienen un papel de gran importancia en numerosos procesos de biosíntesis, regulación, en la conservación, replicación, transcripción del ADN, y en la estructura de los ácidos nucleicos (ADN y ARN). 4

Los análogos de nucleósidos son sustancias que pretenden imitar a los nucleósidos endógenos, de modo que funcionan del mismo modo que estos interactuando con el metabolismo celular e incorporándose en la estructura del ADN y ARN, inhibiendo la replicación celular.  5

Un análogo de nucleósidos se compone de un análogo de un ácido nucleico (una base púrica y pirimidínica) unido a un azúcar o un azúcar modificado. Estos se emplean como antivirales y también en la terapia contra el cáncer 6, puesto que pueden ser incorporados al ADN o ARN en lugar de los endógenos inhibiendo la división celular o la replicación vírica. También puede inhibir las polimerasas humanas y víricas, quinasas, etc. 5

Esta vez nos centraremos en la acción de los análogos de nucleósidos sobre las células tumorales, en estas células hay una gran proliferación celular como consecuencia de una expresión inadecuada o inactivación de genes que regulan el crecimiento celular. Los análogos de nucleósidos son capaces de actuar sobre las células cancerígenas que al estar continuamente dividiéndose son más sensibles a estos compuestos que el resto de células del cuerpo. 4

3 – Mecanismo de acción

Los análogos de nucleósidos se pueden introducir en el cuerpo por vía oral o intravenosa. Estos compuestos penetran en las células por transportadores específicos para los nucleósidos (como el CNT o SLC28), equilibrative nucleoside transporters (ENT or SLC29), transporte pasivo (aunque se necesitan concentraciones muy elevadas del nucleósido para que este entre) y algunos nucleósidos son capaces de entrar en la célula sin necesidad de un transportador.  8

Cuando el fármaco está en el interior de la célula debe ser metabolizado para que pase a su forma activa, este proceso tiene lugar gracias al celular salvage pathway, que está compuesto por una serie de enzimas que pueden fosforilar los nucleósidos, primero se fosforila el análogo de nucleósidos mediante una kinasa, la deoxycytidine kinasa (dCK), que da lugar a un nucleósido 5 monofosfato, y a continuación sobre este pueden actuar 4 kinasas: 2’ deoxycytidine kinase, timidin kinasa 1 y 2 y desoxiguanosin kinasa. En consecuencia se produce un nucleósido 5’ difosfato y sobre este actúan otras kinasas que dan lugar a un análogo del nucleósido 5’ trifosfato.  Estos análogos pueden actuar a tres niveles: en el ADN, en el ARN o en proteínas celulares 6, 8

Estos análogos pueden actuar a tres niveles: en el ADN, en el ARN o en proteínas celulares

A) ADN

Este análogo de nucleósido trifosfato funciona como sustrato de la ADN polimerasa. De esta forma el análogo de nucleósidos se puede incorporar al DNA endógeno durante la replicación compitiendo por el sitio de unión con los nucleósidos endógenos. Una vez incorporados, como estos análogos de nucleósidos carecen de un grupo hidroxilo en el carbono 3′ no se puede producir la formación del enlace fosfodiéster, produciendo el bloqueo de las horquillas de replicación o la formación de nicks en el ADN. 7, 8

Este daño del ADN es detectado por ciertas moléculas, como la Ataxia-telangiectasia mutated and rad3-related (ATR) que es la responsable de activar los puntos de control de daños del DNA. La ATR es activada gracias a la acumulación de ADN monocatenario que está unido a las proteínas RPA, y a estas proteínas se unen otras que finalmente reclutarán a la ATR, que ocasionará la fosforilación de fosforilasa dependiente de ciclina (Cdk2), inactivándola y provocando la detención del ciclo celular y la reparación del ADN. Además existe otra proteína, la ATM que origina la fosforilación de p53 y como consecuencia la apoptosis celular. Dependiendo del daño producido en el ADN se puede dar una detención del ciclo celular, reparación del ADN o inducción de la apoptosis 7

El nucleósido trifosfato se une a la cadena de ADN provocando la detención de la replicación. Como consecuencia se activa el punto de control por la unión del ATR a las proteínas RPA que están unidas al ADN. La ATR inhibe la proteína Cdk2 y por tanto el origen de replicación, deteniendo el ciclo celular y permitiendo la reparación del ADN
La proteína ATM también se puede unir al ADN y activa la p53 dando lugar a la apoptosis 7

B) ARN

Además los análogos de nucleósidos trifosfato 5’ pueden ser incorporados en el ARN endógeno por la ARN polimerasa, provocando la terminación de la transcripción e inestabilidad del ARNr y ARNm. 8

C) Proteínas

Por otra parte estos análogos de modo, di o trifosfo nucleósidos, son capaces de inhibir enzimas celulares, inhibiendo el crecimiento celular: 

  • La ribonucleótido reductasa M1 (origina una desoxirribosa a partir de una ribosa)
  • La purina nucleósido fosforilasa: esta está relacionada con el metabolismo e las purinas.
  • Timidilato kinasa: está implicada en la síntesis de desoxitimidina 5′ trifosfato que es necesaria para la reparación celular 8

4- La Capecitabina como análogo de nucleósido

La capecitabina (carbamato de fluoropirimidina) es un profármaco oral citotóxico utilizado comúnmente en la quimioterapia de tumores sólidos como el colorrectal, de mama, y gastroesofágico 12. Está relacionado con una menor incidencia y severidad de toxicidad comparada con la administración intravenosa de su forma activa (5-FU). Está aprobada por la FDA (American Food and Drug Administration), ya sea administrado como único agente (monoterapia), o en combinación con otros fármacos (terapia combinada).

La monoterapia con capecitabina ha resultado ser segura y efectiva, pero comúnmente es utilizado en conjunto con:        

  • Gemcitabina (otro análogo de nucleósidos)
  • Erlotinib (Inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico)

Una vez ingerido, es absorbido de forma completa por la pared intestinal, y luego convertido en su forma activa, el 5-fluorouracilo (5-FU) en tres reacciones metabólicas consecutivas catalizadas por distintas enzimas:

La capecitabina se convierte en el hígado en 5′-Deoxy-5-fluorocytidine (5’-DFCR) por la carboxilesterasa (CES) microsómica principalmente, aunque también es sustrato de la carboxilesterasa citosólica CES1A1. Posteriormente, la citidina desaminasa cataliza la formación de 5-deoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR).

Durante el tercer paso, la 5-deoxi-5-fluorouridina es convertida en 5-FU por la enzima timidina fosforilasa (TP) a nivel tisular. Esta enzima se expresa en concentraciones significativamente mayores en células cancerígenas en comparación con el tejido normal circundante, lo cual aumenta la especificidad de acción aumentando la concentración intratumoral del fármaco y disminuyendo la toxicidad en el resto del organismo 13.

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La efectividad de este tratamiento depende de la bioactivación del 5-FU a 5-fluoronucleótidos que interfieran con la síntesis normal del DNA y el RNA en células cancerígenas10:

El 5-FU posteriormente sufre una fosforilación por la timidina quinasa (TK) a 5-fluoro-2’deoxiuridin-5’monofosfato (FdUMP)15. El metabolito activo del 5-FU, el 5-fluorodeoxiuridilato (5FdUMP) se une a la enzima timidilato sintasa (TS) y la inhibe formando un complejo estable10.

La enzima TS cataliza la conversión intracelular de deoxiuridilato a deoxitimidilato, siendo este paso la única fuente de obtención de novo de timidilato, un precursor esencial en la síntesis del DNA. Es por ello, que la inhibición de esta enzima impide la replicación del DNA y por tanto el crecimiento tumoral15

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Sin embargo, más del 80% de la dosis administrada es rápidamente metabolizada por la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), la enzima limitante del catabolismo de las pirimidinas, resultando un metabolito inactivo que es el 5-fluoro-5,6-dihidrouracilo10. Finalmente, este metabolito pasa a alfa-fluoro-beta-alanina (FBAL), de la cual un 95% se elimina en orina, y un 3% en heces.  Aproximadamente un 3% de capecitabina permanece sin modificar, y es eliminada por vía renal13.

5-Efectos adversos

Se han reportado efectos adversos comunes como leucopenia, diarrea, estomatitis, náuseas, vómitos y alopecia. La mayoría de los pacientes presenta disentería, con una sensación de hormigueo en las palmas y plantas de los pies, la cual puede progresar a dolores fuertes, sudoraciones y eritema (síndrome mano-pie HFS)10.

Se han reportado también aunque con poca incidencia, casos de cardiotoxicidad. Los casos más comunes están asociados a dolores de pecho similares a angina, pero también se han visto arritmias cardíacas, hipertensión, hipotensión, fallo cardíaco, isquemia cardíaca, infarto al miocardio y muerte súbita. La mayoría de estos reportes se dan durante la administración del primer ciclo del tratamiento, lo cual conlleva a que el mismo sea descontinuado. Estos efectos adversos pueden estar relacionados con vasoespasmo de las arterias coronarias disfunción del endotelio vascular, toxicidad directa en el miocardio. El mecanismo de acción propuesto para este efecto es que cuando el 5-FU es degradado y se forma la alfa-fluoro-beta-alanina (FBAL), ésta puede ser catabolizada a su vez en fluoroacetato, el cual es  conocido por ser muy cardiotóxico y neurotóxico11.

6-Interacciones

La capecitabina y sus metabolitos derivados, inhiben el citocromo P450 2C9, lo que puede generar interacción con otros fármacos que sean sustrato del mismo. Bajo este contexto, puede verse afectado el metabolismo de anticoagulantes derivados de la cumarina como la warfarina. De igual forma ocurre con la fenitoína, que es un antiepiléptico de uso común9.

Los inhibidores de la bomba de protones (PPIs) están dentro de los medicamentos más ampliamente prescritos, por ejemplo para el reflujo esofágico, úlceras peptídicas, y prevención de sangrado gastrointestinal en pacientes que tratados con anticoagulantes.  Se estima que 20-55% de los pacientes con cáncer toma PPIs. Estudios recientes sugieren que puede haber una interacción potencial entre la capecitabina y los PPIS, lo cual puede resultar en una reducción de la eficacia de este último fármaco. El mecanismo de acción propuesto para esta interacción es que los PPIs aumentan el pH gástrico, lo cual interfiere con la liberación y absorción de las tabletas de capecitabina12

7-Contraindicaciones

En pacientes con disfunción renal severa,  hay un aumento drástico de la concentración plasmática de capecitabina y sus metabolitos13. Su utilización está contraindicada en personas con insuficiencia renal (CrCl menor a 30ml/min). Puede administrarse a personas con insuficiencia renal moderada (30-50 ml/min), pero a una dosis menor (de hasta un 75% menos)9.

Los pacientes con una deficiencia completa o parcial de DPD están en riesgo de desarrollar una severa y en algunos casos letal toxicidad asociada al 5-FU, ya que no son capaces de metabolizarlo10. Puede conllevar a toxicidad grave, incluyendo diarrea, neutropenia, neurotoxicidad y estomatitis9.

8 – Mirada al futuro

A pesar de sus posibles efectos adversos, la capecitabina ha ganado popularidad debido a que en general, es un medicamento seguro, ha demostrado ser eficaz, y su vía de administración oral es muy efectiva (100% de biodisponibilidad) y cómoda para los pacientes, reduciendo además  los gastos clínicos que implica la administración intravenosa de otros quimioterapéuticos14.

En relación a su utilización, sería conveniente con el fin de aumentar la eficacia y disminuir la toxicidad en pacientes, desarrollar la utilización de biomarcadores para la selección de pacientes que respondan convenientemente al tratamiento. En este contexto:

Se han encontrado 42 mutaciones y polimorfismos del gen de DPD (DPYD)10

·         El gen TYMS codifica para la TS, y es bastante polimórfico. Puede tener 2 (2R)  o 3(3R) repeticiones en tándem de una secuencia de 28 pares de bases en la región reguladora 5’ terminal.  La medición intratumoral de la cantidad de ARNm de TYMS se utiliza para predecir la respuesta al tratamiento, y de igual forma, el genotipo de TYMS se utiliza para predecir la toxicidad ante el mismo. Los pacientes con el genotipo 3R tienen menos respuesta y más toxicidad con la quimioterapia de la capecitabina comparados con el genotipo 2R10.

·         La existencia de bombas de eflujo que expulsan la molécula de capecitabina del interior celular está asociada con polimorfismos genéticos del transportador celular ABCB1 8

Se ha descubierto que la radioterapia estimula de igual forma la actividad de la timidina fosforilasa, y que la aplicación de la misma en conjunto con capecitabina, aumenta la selectividad hacia la célula tumoral, por lo cual se podría hacer uso de terapia combinada 8.

9 – Bibliografía

[1] Dahm, R. (2005). Friedrich Miescher and the discovery of DNA. Developmental Biology, 278(2), 274–288. https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2004.11.028

[2] Chittenden, R. H. (1894). Some recent chemico-physiological discoveries regarding the cell. The American Naturalist, 28(326), 97-117.

[3] Watson, J. (2016). Biología molecular del gen. Madrid: Editorial Médica Paramericana.

[4 ] Périgaud, C., Gosselin, G., & Imbach, J. L. (1992). Nucleoside analogues as chemotherapeutic agents: A review. Nucleosides and Nucleotides, 11(2–4), 903–945. https://doi.org/10.1080/07328319208021748

[5] Jordheim, L. P., Durantel, D., Zoulim, F., & Dumontet, C. (2013). Advances in the development of nucleoside and nucleotide analogues for cancer and viral diseases. Nature Reviews Drug Discovery, 12(6), 447–464. https://doi.org/10.1038/nrd4010

[6] Ciccolini, J., Serdjebi, C., Le Thi Thu, H., Lacarelle, B., Milano, G., & Fanciullino, R. (2016). Nucleoside analogs: ready to enter the era of precision medicine? Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology, 12(8), 865–877. https://doi.org/10.1080/17425255.2016.1192128

[7] Ewald, B., Sampath, D. & Plunkett, W. Nucleoside analogs: molecular mechanisms signaling cell death. Oncogene27, 6522–6537 (2008) doi:10.1038/onc.2008.316

[8] Shelton, J., Lu, X., Hollenbaugh, J. A., Cho, J. H., Amblard, F., & Schinazi, R. F. (2016). Metabolism, Biochemical Actions, and Chemical Synthesis of Anticancer Nucleosides, Nucleotides, and Base Analogs. Chemical Reviews, 116(23), 14379–14455. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.6b00209

[9] Sun, W. (2010): “Evolution of Capecitabine Dosing in Colorectal Cancer”, Clinical Colorectal Cancer, Vol. 9, No. 1, 31-39, 2010; DOI: 10.3816/CCC.2010.n.004

[10] Shahrokni, A., Reza Rajebi, M., Wasif Saif, M. (2009): “Toxicity and Efficacy of 5-Fluorouracil and Capecitabine in a Patient With TYMS Gene Polymorphism: A Challenge or a Dilemma?”, Clinical Colorectal Cancer, Vol. 8, No. 4, 231-234, 2009; DOI: 10.3816/CCC.2009.n.039

[11] Kwakman, J., Simkens, L., Mol, L., Kok, W., Koopman, M., Punt, Cornelis. (2017): “Incidence of capecitabine-related cardiotoxicity in different treatment schedules of metastatic colorectal cáncer: A retrospective analysis of the CAIRO studies of the Dutch Colorectal Cancer Group”, European Journal of Cancer 76 (2017) 93-99

[12] Cheng, V., De Lemos, M., Hunter, N., Badry, N., De Lemos, J. (2019): “Concomitant use of capecitabine and proton pump inhibitors – Is it safe?”, Journal of Oncology Pharmacy Practice 0(0) 1–7 DOI: 10.1177/1078155219846952

[13] Nauman S. Siddiqui, Amandeep Godara, Margaret M. Byrne & Muhammad Wasif Saif (2019): “Capecitabine for the treatment of pancreatic cáncer”, Expert Opinion on Pharmacotherapy, DOI: 10.1080/14656566.2018.1560422

[14] Hasain Iqbal & Quintin Pan (2016): “Capecitabine for treating head and neck cancer”, Expert Opinion on Investigational Drugs, DOI: 10.1080/13543784.2016.1181747

[15] Bandrés, E., García-Foncillas J. (2004): “Factores moleculares predictivos de respuesta y toxicidad para seleccionar el tratamiento adyuvante”, Oncología (Barc.) vol.27 no.4  abr. 200

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