SÍNDROME DE WERNER

Paloma Martín Monreal y Alba Martínez Perlado. Biología Sanitaria-Universidad de Alcalá

El síndrome de Werner es un trastorno genético que conlleva envejecimiento acelerado. Se trata de un síndrome progeroide segmental, lo que implica que se ven afectados múltiples tejidos. 

El síndrome de Werner (SW) fue descrito originalmente por un estudiante alemán de medicina llamado Otto Werner en 1904. Werner estudió el caso de una familia de 4 hermanos que comprendían edades entre 31 y 40 años que contaban con una corta estatura y canicie prematura. El gen responsable del SW fue descubierto en 1996 gracias a un innovador método de clonación (Yu et al., 1996). 

El SW tiene una incidencia global de 1 de cada 1.000.000 personas y 1 de cada 10.000.000 de nacimientos. Sin embargo, la incidencia es mayor en Japón con 1 de cada 100.000 nacimientos [6]. Debido a su parecido con el envejecimiento normal, el SW se estudia en el campo de la progeria, y además se considera uno de los mejores ejemplos de envejecimiento acelerado

Figura 1. Se muestran los signos de envejecimiento prematuro producidos por este síndrome. Imagen tomada de Newsroom, A., 2020. Ips Cells From Werner Syndrome Patients Established. [online] Asian Scientist Magazine. Available at: https://www.asianscientist.com/2014/12/in-the-lab/ips-cells-werner-syndrome-patients-established.

Se diferencian dos modalidades dentro del síndrome de Werner: la más frecuente es el síndrome de Werner clásico (SWC), que es una enfermedad autosómica recesiva causada por una mutación en el gen WRN. La otra modalidad se denomina síndrome de Werner atípico (SWA), una enfermedad autosómica dominante causada parcialmente por una mutación en el gen LMNA [7]

El SW es una enfermedad pleiotrópica, es decir, la mutación en un solo gen es responsable de efectos fenotípicos en diferentes órganos. 

Werner Syndrome Protein (WRN), la proteína mutada en el síndrome, pertenece a la familia de proteínas RecQ, ya que cuenta con actividad exonucleasa y helicasa. El genoma humano contiene cinco genes RecQ: RecQ1, BLM, WRN, RecQ4 y RecQ5 [3].

El síndrome de Werner clásico es causado por una pérdida de funciones del gen WRN debido a una mutación. El locus de este gen se localiza en el cromosoma 8p12 y cuenta con 34 exones codificantes. La proteína codificada por este gen (que también recibe el nombre de WRN), es una proteína multifuncional de 1432 aminoácidos y 160 kDa [4]. Esta proteína cuenta con un dominio 3´-5´exonucleasa en su región N-terminal, y un dominio 3´-5´helicasa en su región central [Figura 2]. Además, hay otros dos dominios conservados: RQC (RecQ helicase conserved region) y HRDC (helicase, RNaseD, C-terminal conserved region).  

Figura 2. Esquema de los dominios de la proteína WRN. Realizado con la herramienta Biorender. Cada estructura de dominio ha sido obtenida del Protein Data Bank (https://www.rcsb.org/)

Hay muchas evidencias que sugieren que esta proteína juega un papel crucial en el mantenimiento de la estabilidad genética, evitando el cáncer y el envejecimiento prematuro. La proteína WRN es importante en la replicación, recombinación y también en la reparación. Por ejemplo, entre muchas otras funciones, esta proteína facilita la reparación de burbujas de replicación que se han estancado y también la restauración de roturas en dobles hebras de DNA. Esta última función tiene lugar gracias a la unión de la proteína por su dominio HRDC al dsDNA fragmentado.

Se han identificado más de 70 mutaciones diferentes en el gen WRN en pacientes con síndrome de Werner clásico. La mayoría de estas mutaciones afectan a codones de paro, producen deleción de bases o afectan al splicing. Se sabe que las mutaciones que afectan al dominio helicasa van a inactivar esta función, la cual es crucial para el funcionamiento de la proteína.  En un experimento con ratones, aquellos que portaban una deleción homocigótica en el dominio helicasa mostraron signos de inestabilidad genética y anormalidades metabólicas muy similares a las que se ven en pacientes con síndrome de Werner. Dichos ratones también contaban con una esperanza de vida menor, entre un 10 y 15%, que la de los ratones control [4].

Gran cantidad de estudios evidencian que los telómeros son sustratos fisiológicos de la proteína WRN y que el mantenimiento de telómeros en ausencia de la proteína WRN puede ser parte del mecanismo que causa fenotipos progeroides de pacientes con SW. Las secuencias tándem de TTAGGG pueden forman G-cuadruplexos y estas estructuras son afines a la helicasa WRN. En la ausencia de la proteína WRN, estructuras G-cuadruplexas persistentes pueden llevar a la pérdida acelerada de repeticiones teloméricas si no son resueltas por otra RecQ helicasa a tiempo (ya que al no deshacerse no se permitirá la acción alargadora de la telomerasa). Por lo tanto, se deduce que mutaciones en la proteína WRN dan lugar a la perdida de DNA telomérico, provocando un envejecimiento prematuro de las células [5].

La WRN también realiza funciones no enzimáticas durante la replicación y reparación del DNA, aunque la regulación de estas actividades aún no se conoce por completo.  El estudio de este aspecto del funcionamiento de la proteína WRN, proporcionará a los expertos una mayor comprensión de la fisiopatología del síndrome.  

De los 202 nuevos casos registrados en 2014 por el Registro Internacional de síndrome de Werner, 142 de los afectados (70%) presentaba mutaciones en el gen WRN, mientras que solo 11 de los pacientes (5%) tenían mutaciones en el gen LMNA [10]. El resto no presentaba mutaciones en estos genes.  

En el caso del síndrome de Werner atípico, este está causado por mutación en el gen LMNA. La mutación en este gen ocurre en los exones 2 y 5 y puede ser heredada del padre (40%) o de la madre (10%) [6].  Se sabe que, aunque el SWC y el SWA difieren en su patogénesis, comparten características clínicas posiblemente debido, en parte, al deterioro de la función de la proteína WRN. Además, las discordancias clínicas entre las dos modalidades pueden ser atribuidas a polimorfismos en un único nucleótido en los genes WRN y LMNA [2] [8].

Los pacientes con síndrome de Werner normalmente nacen con normopeso y se desarrollan cognitivamente de forma correcta.

El primer síntoma clínico es la falta de crecimiento alrededor de los 10 años de edad. Desafortunadamente, los pacientes mueren prematuramente durante su quinta década de vida.  

Los primeros síntomas pueden aparecer en la juventud, como por ejemplo cataratas y algunas patologías dermatológicas como pueden ser la piel atópica y la hiperqueratosis. Además, los afectados desarrollan una característica típica: la “cara de pájaro”. Además, presentan baja estatura y una canicie prematura. Además, conlleva normalmente síntomas adicionales como diabetes mellitus, hipogonadismo, osteoporosisosteoesclerosis en los dedos, calcificación de tejidos blandos, aterosclerosis prematura, neoplasias raras o múltiples, dientes malformados y pies planos [10].

Podemos encontrar algunas diferencias clínicas entre el síndrome de Werner clásico y el atípico como, por ejemplo, la incidencia de cataratas es un 99% en el clásico y del 10% en el atípico. Así mismo, la incidencia de neoplasia es del 0% en el síndrome atípico y del 44% en el clásico. Respecto a la presencia de pies planos, la incidencia de estos es un 84.6% mayor en el clásico [6].  

Figura 3. En esta imagen podemos apreciar la evolución del síndrome en una mujer a lo largo de su vida. Imagen obtenida de Oshima, J., Sidorova, J. M., & Monnat, R. J. (2017). Werner syndrome: Clinical features, pathogenesis and potential therapeutic interventions. Ageing Research Reviews, 33, 105–114. doi:10.1016/j.arr.2016.03.002 

El diagnóstico se basa en la identificación de los síntomas y signos clínicos.

El diagnóstico será definitivamente positivo si el paciente presenta todos los síntomas principales y un par de los síntomas adicionales. Sin embargo, el diagnóstico será probable sí se presentan solo 3 síntomas principales y un par adicionales y posible si aparecen cataratas o alguna patología dermatológica junto con 4 más.  Finalmente, el diagnóstico se completa al realizar una prueba genética para confirmar las sospechas de que el paciente posee síndrome de Werner [10].

Actualmente no hay cura para el SW, por lo que el tratamiento se centra en prevenir y tratar las complicaciones secundarias. También se pretende la detección de enfermedades comunes al SW.  

El tratamiento de los pacientes con SW es ​​similar al de la población general, con la excepción de la neoplasia, donde el uso de agentes quimioterapéuticos que dañan el ADN debe modificarse debido a la sensibilidad de las células con SW a varias clases de agentes quimioterapéuticos [4].

En este estudio publicado en el año 2019 (He et al., 2019) proponen el siguiente tratamiento: uso de pioglitazona para disminuir la glucosa en sangre y aumentar la resistencia a insulina (para tratar la diabetes mellitus), vitamina C, un buen cuidado en la piel, evitar los golpes que puedan causar daños dermatológicos. Además, debe ser prioritario para los pacientes de SW el tratamiento de neoplasias malignas, así como de la osteoporosis y del hipogonadismo. También se ha demostrado que el trasplante de grasa subcutánea puede mejorar la hiperglucemia, la dislipidemia, así como la esteatosis hepática causada por la lipodistrofia.  

También es común el uso de cirugía para tratar las úlceras y cataratas, como el uso de tratamientos antienvejecimiento como la vitamina C, rapamicina, o células madre pluripotentes. Es recomendable que los pacientes con SWC acudan a revisiones anuales para detectar de forma precoz los posibles tumores y cataratas. También se le debe prestar atención a las enfermedades relacionadas con la arterioesclerosis, particularmente en pacientes de SWA [6].

En el futuro, avances tecnológicos en campos como el de la genómica, el epigenético o proteómico, entre otros,, aportarán nuevos enfoques para la prevención y tratamiento de este síndrome. Actualmente, se están probando nuevas terapias y un ejemplo es el uso del fármaco rapamicina para inhibir mTOR. La capacidad de las células para detectar nutrientes depende de una cascada de señales bioquímicas que activa la proteína mTOR. Esta proteína forma una vía molecular esencial, porque controla el crecimiento de las células y de todo el organismo; además, tiene un papel central en el envejecimiento. Si la vía mTOR se bloquea, el envejecimiento se frena [4][5][9].

Podemos concluir que gracias a todos los estudios que se han realizado sobre este síndrome ha sido posible la propuesta de un modelo de patogénesis. En este modelo, la ausencia de proteína WRN causa inestabilidad genómica de forma que se acumulan mutaciones, los telómeros se acortan a mayor velocidad e incluso las células pierden sus funciones. Todo esto resulta en cambios atípicos a nivel celular y de tejido, causando así los síntomas progeroides. Se puede anticipar que, si se descubriera en el fututo algún nuevo síndrome progeroide, este compartiría características de inestabilidad genómica ya que estas son un mecanismo patogénico que subyace a la aparición prematura de variedad de trastorno geriátricos.  

Figura 4. Se muestra el papel de WRN en las diferentes señales de envejecimiento. Esquema traducido a partir del que se encuentra en Bayersdorf, R. and Schumacher, B. (2019) ‘Recent advances in understanding the mechanisms determining longevity [version 1; peer review: 3 approved]’, F1000Research, 8, pp. 1–12. doi: 10.12688/f1000research.19610.1.

Hay mucha información sobre el gen WRN y su papel en este síndrome, pero debido a que es un trastorno genético que afecta a muy pocas personas a nivel mundial, no se destina suficiente dinero a la investigación de posibles terapias génicas.  

A continuación se encuentra un testimonio que hemos recogido a través de una entrevista a una paciente de síndrome de Werner atípico. 

Se trata de E.Y (no usaremos su nombre completo para preservar su privacidad). E.Y es una mujer estadounidense de 36 años.  

¿A qué edad comenzaron sus síntomas? 

Los síntomas empezaron cuando tenía 25 años 

¿Cuáles fueron los primeros síntomas que notó? 

Dolores de pecho y colesterol alto. 

¿El síndrome afecta a más personas de su familia? De ser así, ¿a cuantos? 

Sí. 7 que yo sepa, mi abuelo, mi madre, mi tía, mis dos hermanas y yo. Posiblemente mi hermano, murió inesperadamente en junio y no hemos recibido los resultados de sus pruebas ni de la autopsia. 

¿Cuánto tiempo pasó desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico del SW? 

Varias veces me dijeron que era demasiado joven para tener dolores en el pecho y un cardiólogo me llegó a decir que todo estaba en mi cabeza. Cuando cumplí 34 años me asignaron un médico nuevo y este me envió a hacerme pruebas genéticas. El genetista me miró y supo que algo estaba pasando, hizo pruebas de WRN y LMNA1. Tuve mis resultados en unas pocas semanas. 

¿Tuvo una buena infancia en términos de salud? 

 Sí. No llegué a la pubertad hasta la adolescencia y nunca desarrollé senos. 

¿Tiene alguna limitación física? 

No.

En su día a día, ¿hay alguna actividad diaria que encuentre difícil de realizar? 

 No, me gustaría añadir que soy muy baja y pequeña. 

¿Tomas algún medicamento? Si es así, ¿cuál?  

Sí, tomo varios medicamentos: Rosuvastatina (usado para disminuir el colesterol y otros lípidos sanguíneos mediante la inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa); Metformina (para tratar la diabetes); Losartán (antagonista de los receptores de angiotensina II usado principalmente para tratar la presión arterial alta); Hidroclorotiazida (diurético que disminuye la presión sanguinea); Fenofibrato (disminución de triglicéridos en sangre); Zetia (para el colesterol); Diltiazem (tratamiento de la hipertensión, la angina de pecho y algunos trastornos del ritmo cardíaco); Lexapro (depresión); Aceite de pescado + Aspirina (para tratar la ansiedad). 

¿Consideras que a pesar de tu condición llevas una vida digna y plena?  

Sí lo considero, aunque tengo bastante ansiedad y miedo recurrente a morir inesperadamente. 

A pesar de los daños que causa este síndrome en aquellos que lo padecen, la investigación avanza cada vez a un ritmo más vertiginoso y, tal vez, en el futuro podamos ver cómo los pacientes con esta progeria son dotados de una mayor calidad de vida, siendo capaces de encontrarse dentro de un cuerpo con la edad y la apariencia adecuadas. 

REFERENCIAS:

[1] Yu, C. E. et al. (1996) ‘Positional cloning of the Werner’s syndrome gene’, Science, 272(5259), pp. 258–262. doi: 10.1126/science.272.5259.258.

[2] Barrios Sanjuanelo, A. and Munoz Otero, C. (2010) ‘Síndrome de Werner atipico: Sindrome progeroide atipico’, Anales de Pediatria, 73(2), pp. 94–97. doi: 10.1016/j.anpedi.2010.02.012.

[3] Mukherjee, S. et al. (2018) ‘Werner syndrome protein and dna replication’, International Journal of Molecular Sciences, 19(11). doi: 10.3390/ijms19113442.

[4] Oshima, J., Sidorova, J. M., & Monnat, R. J. (2017). Werner syndrome: Clinical features, pathogenesis and potential therapeutic interventions. Ageing Research Reviews, 33, 105–114. doi:10.1016/j.arr.2016.03.002 

[5] Bayersdorf, R. and Schumacher, B. (2019) ‘Recent advances in understanding the mechanisms determining longevity [version 1; peer review: 3 approved]’, F1000Research, 8, pp. 1–12. doi: 10.12688/f1000research.19610.1.

[6] He, G. et al. (2019) ‘Diabetes mellitus coexisted with progeria: A case report of atypical Werner syndrome with novel LMNA mutations and literature review’, Endocrine Journal, 66(11), pp. 961–969. doi: 10.1507/endocrj.EJ19-0014.

[7] Chen, L. et al. (2003) ‘LMNA mutations in atypical Werner’s syndrome’, Lancet, 362(9382), pp. 440–445. doi: 10.1016/S0140-6736(03)14069-X.

[8] Uhrhammer, N. A. et al. (2006) ‘Werner syndrome and mutations of the WRN and LMNA genes in France.’, Human mutation, 27(7), pp. 718–719. doi: 10.1002/humu.9435.

[9] Cnio.es. 2020. Efecto De La Rapamicina Sobre Los Telomeros. [online] Available at: <https://www.cnio.es/noticias/publicaciones/la-rapamicina-tiene-efectos-perjudiciales-cuando-los-telomeros-son-cortos/>.

[10] Pathology.washington.edu. 2020. International Registry Of Werner Syndrome / Diagnostic Criteria. [online] Available at: <http://www.pathology.washington.edu/research/werner/registry/diagnostic.html>.

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