Telomerasa y envejecimiento

Por Mercedes Gómez Cao, Daniel Gómez Garrido y Belén Ibáñez Ordoñez. Biología Sanitaria. Universidad de Alcalá de Henares

La palabra telómeros procede de las palabras griegas “telos” (fin) y “meros” (parte), haciendo referencia a los extremos de los cromosomas1.

Los telómeros protegen los extremos de los cromosomas de daños como especies reactivas de oxígeno (ROS) y otros radicales, protegiendo además el DNA codificante de los sistemas de reparación celular2.

Los telómeros de unas 90 especies eucariotas (incluidos mamíferos) están compuestos por las repeticiones en tándem de la secuencia 5´-TTAGGG-3´ asociadas a complejos de shelterina1.

El telómero termina como una hebra sencilla 3´ (3´overhang), que sería reconocido como un error por los sistemas de reparación celular y recortado por nucleasas. Para evitar esto, los extremos de los telómeros están protegidos no sólo por proteínas sino también por la formación de un bucle/lazo llamado T-loop (una estructura a modo de lazo que ocultará el 3´overhang), formado mediante la invasión de las secuencias teloméricas de DNA doble hebra por parte de la hebra simple1 (apareándose las bases con la hebra con C y desapareándose la hebra con G)3.

Imagen creada con BioRender. A) Representación del T-loop. B) Representación de la secuencia telomérica

El descubrimiento de la estructura de los telómeros comenzó con Liz reconociendo, en Tetrahymena termini, repeticiones en tándem de exanucleótido rico en G. Se observó variedad en cuanto al número de repeticiones, que más tarde se asoció a la adición de dichas secuencias repetidas al final del cromosoma4.

Posteriormente, mediante un experimento con T. termini y con levaduras, se pudo observar que los telómeros podían funcionar a lo largo de los reinos filogenéticos, demostrando una conservación funcional4.

TELOMERASA

La formación de los telómeros está mediada por el enzima telomerasa, que se trata de una ribonucleoproteína (se encuentra formada por asociación de proteínas y RNA)1. La telomerasa posee actividad transcriptasa reversa; por lo que, a partir de un molde de RNA en TERC creará la secuencia telomérica de DNA5.

La telomerasa se compone de la proteína transcriptasa reversa TERT, que se acompleja con el componente de RNA de la telomerasa (TERC o TER) y con proteínas accesorias como: diskerina (DKC), TCAB1, NHP2, NOP10 y GAR11, 6.

Imagen creada con BioRender y uso de Chimera. A) Representación de la telomerasa (TERT, TERC y proteínas accesorias). B) Telomerasa de Tetrahymena thermophila [TERT en color naranja, TERC en gris y las proteínas accesorias con distinta tonalidad de azules] con DNA telomérico [en amarillo]. C) Núcleo de TERC

De manera progresiva, tiende a haber un acortamiento de los telómeros debido a síntesis incompleta de DNA en la hebra retardada (al eliminar cebador y dejar hueco, surgiendo el 3´overhang), daños oxidativos y otros factores7.

El acortamiento progresivo de los telómeros ocurre en todas las células de tejidos normales en división debido a la ausencia de mecanismos de mantenimiento. Así, dicho acortamiento que ocurre durante la división celular de células normales marca un mecanismo que limita el número de veces que una célula puede dividirse1, 4.

Esto se debe a que, durante el desarrollo fetal humano, en las etapas tempranas la telomerasa se encuentra activa, pero posteriormente (12-18 semanas de gestación) se vuelve transcripcionalmente silenciada en los tejidos somáticos y se mantiene de esta manera (al menos si no surge cáncer)1. Pese a ello, sí se ha podido llegar a detectar en células altamente proliferativas como por ejemplo células germinales, epiteliales y hematopoyéticas5. De esta manera, la longitud de los telómeros tiene asociación con la senescencia (senescencia telomérica o de Hayflick) y la aparición de varias enfermedades asociadas al envejecimiento (incluyendo el cáncer)1.

CONCEPTO DE PLEIOTROPÍA ANTAGONISTA

Surge con el fin de explicar teorías evolutivas sobre la edad aplicada a organismos de vida larga (como humanos)1.

Postula que el silenciamiento del gen de TERT durante el desarrollo fetal previene, hasta que el individuo sea adulto, de la posibilidad de una activación demasiado prematura de células cancerosas con dicha actividad telomerasa. De esta manera, con la edad y el progresivo acortamiento de los telómeros, sería cuando el gen TERT pasaría a ser transcripcionalmente permisivo (siendo perjudicial para la viabilidad del organismo pasada su óptima fase reproductiva en su vida)1.

Debido a esto, ecológicamente existe una fuerte correlación evolutiva entre la longitud de los telómeros y la presión selectiva debida a efectos fenotípicos que afectan negativamente antes del fin la fase reproductiva (tales como la aparición de enfermedades como cáncer, aterosclerosis…)2.

Se ha postulado un mecanismo mediante un proceso llamado TPE (Telomere Position Effects) según el cual los telómeros pueden silenciar transcripcionalmente genes cercanos a ellos. Dicho proceso estaría regulado por factores epigenéticos que regulan la acetilación de las histonas7.

De esta manera, el propio telómero sería capaz de modular la expresión de TERT mediante TPE-OLD (Telomere Position Effects Over Long Distances), según la longitud del telómero. Durante el desarrollo humano, los telómeros sería lo suficientemente largos como para, mediante un bucle, silenciar el locus de TERT7.

Imagen creada con BioRender. A) Estructura de TERT. B) Esquema del modo de actuación de TPE (Telomere Position Effects)

Además, ha habido estudios que los telómeros largos podían llegar a interaccionar mediante TRF2 con sitios denominados ITS (intersticial telomeric secuences) y con DNA genómico a varias megabases de distancia1.

SHELTERINA

El complejo de la shelterina se compone de 6 proteínas1, 3, 7:

  • POT1: protection of telomeres 1.
  • RAP1: repressor/activator protein 1.
  • TRF1: telomeric repeat-binding protein 1.
  • TRF2: telomeric repeat-binding protein 2.
  • TIN2 o TINF2: TRF1-interacting nuclear factor 2.
  • ACD o TPP1 o PIP1 o PTOP: adenocortical dysplasia protein homologue.

TRF1 y TRF2 sirven de unión a las secuencias repetidas TTAGGG y ambas interaccionan con TIN21, que se encarga de ser el eje del complejo (uniendo además a TPP1 y a POT1 al complejo. POT1 también reconocerá las secuencias repetidas TTAGGG7. La telomerasa es reclutada por medio de TPP1 y TIN26.

La shelterina, cumple al menos 3 funciones bien definidas3:

  • Proteger el 3´ overhang de nucleasas (sistemas de reparación de DNA). La shelterina determina la estructura terminal del telómero debido a su capacidad de remodelar el DNA, estando implicada en la formación del T-loop.
  • Regular la telomerasa de cara a la síntesis del DNA telomérico. Esto lo hará mediante la subunidad POT1, que podrá bloquear el acceso de la telomerasa al extremo 3´. Cuando haya más cantidad de shelterina (y por tanto de POT1) aumenta la probabilidad de bloqueo de la telomerasa.
  • Reprimir la respuesta de daño en el DNA en telómeros. Cuando el telómero se acorta, la pérdida de unidades de shelterina activa la ATM quinasa conllevando una activación de la vía de p53, conduciendo a senescencia (senescencia de Hayflick) o apoptosis. También habrá inducción de p21 y p166.
Imagen creada con BioRender. Representación de los componentes del complejo de la shelterina y sus funciones principales

Las mutaciones o alteraciones que pueda haber en genes de la maquinaria de mantenimiento de los telómeros podrán dar lugar a telomeropatías. Así, a este nivel celular, se pueden llegar a postular causas que expliquen una senescencia temprana y diversas enfermedades (entre ellas, el cáncer)1.

Es por ello, que la inhibición de la telomerasa es bastante atractiva como diana para terapias contra el cáncer, si bien todavía no se ha aprobado ningún tratamiento anti-telomerasa1, 4.

ENVEJECIMIENTO

El envejecimiento empieza a manifestarse cuando en el organismo se producen cambios irreversibles, tanto bioquímicos como morfológicos. Entre estos se observan cambios de la piel, dolores musculares y articulares, disminución de la libido, trastornos del sueño, perdida de la masa muscular o disminución del rendimiento intelectual entre otros. Otras patologías como el Síndrome de Werner aceleran este proceso, provocando un envejecimiento agudo de la persona8.

Entre las causas comunes de envejecimiento en varios organismos encontramos8:

  • Inestabilidad genómica
  • Acortamiento de los telómeros
  • Alteraciones epigenéticas
  • Pérdida de proteostasis
  • Detección de nutrientes desregulada
  • Disfunción mitocondrial
  • Senescencia celular
  • Agotamiento de las células madre
  • Comunicación intercelular alterada

Las primeras manifestaciones coinciden con la finalización del desarrollo de una persona. Una célula sana no es inmortal, gradualmente las células van perdiendo potencialidad, se dividen progresivamente un determinado número de veces hasta que entran en un estado de senescencia.

Los telómeros son comúnmente denominados “relojes moleculares o biológicos” ya que su longitud determina las divisiones que puede realizar una célula a lo largo de su existencia, es decir la edad biológica de cada persona9.

En estos momentos, podemos incluso prever, medir y conocer el ritmo en el que se acortan los telómeros. Esto nos permite conocer mejor los mecanismos biológicos asociados al envejecimiento, pudiendo así desarrollar nuevas áreas de investigación que nos permitan prevenirlo o retrasarlo9,10.

Existe mucha variabilidad en la longitud media de los telómeros entre especies e individuos incluso de la misma edad, pero según los datos acumulados se puede afirmar que el acortamiento de los telómeros se va produciendo según pasan los años. Los datos que señalan actualmente las causas de la senescencia replicativa se pueden concretar en dos aspectos clave9:

  • Defectos epigenéticos en los telómeros: cambios heredables en la expresión de la secuencia.
  • Factores ambientales: tabaco, obesidad, estrés, escasa actividad física…

Las consecuencias son las siguientes:

  • Envejecimiento prematuro y sus manifestaciones clínicas: demencia, desórdenes del movimiento, fallo cardíaco, diabetes, disfunción renal, sordera, ceguera y la debilidad.
  • Enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebro-vasculares y tumores malignos.

El proceso de envejecimiento es un fenómeno muy complejo regulado a nivel genético. Sigue siendo un misterio para la ciencia, con numerosas incógnitas por resolver, sin embargo, gran cantidad de equipos de investigadores por todo el mundo están actualmente investigando sobre ello.

La clave para detener el proceso de envejecimiento está en actuar sobre la telomerasa, ya que se podría aumentar la capacidad proliferativa produciendo la regeneración celular, pero en este punto existe una terrible contradicción: la baja producción de telomerasa produce envejecimiento prematuro, por acortamiento de los telómeros mientras que el exceso de producción produce cáncer por alargamiento de los telómeros11.

La investigación se centra en determinar los genes que son fundamentales para aumentar la esperanza de vida sin aumentar el riesgo del cáncer.

Para ello es necesario, revertir la senescencia replicativa activando la telomerasa de forma controlada para que produzca beneficios al organismo. Hay que lograr el equilibrio perfecto para evitar el riesgo de favorecer la proliferación de células inmortales que crecen indefinidamente. En este campo, están trabajando actualmente investigadores, en ensayos con ratones, activando la telomerasa y al mismo tiempo activando los genes supresores tumorales. Estos ratones transgénicos, que cuentan con más cantidad de TERT/p53 y p161NK/p19ARF, muestran un incremento en el tiempo de vida y un claro retraso en el envejecimiento11.

Uno de los proyectos que están realizando con éxito el CNIO en animales son terapias génicas, que consisten en activar la telomerasa para alargar telómeros muy cortos relacionados con enfermedades como la fibrosis pulmonar o la anemia aplástica. María Blasco Directora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Jefa de Grupo de Telómeros y Telomerasa, afirma que estos tratamientos se podrían utilizar igualmente para tratar patologías relacionadas con el envejecimiento, como son el infarto o algunas enfermedades neurodegenerativas. Hasta el momento no se han iniciado ensayos clínicos11.

En otros espacios de investigación relacionados con el envejecimiento, nos encontramos con José Viña Ribes, catedrático e investigador del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina de Valencia, que realizó un estudio, analizando lo que denominó “genes de la longevidad” de un grupo de personas centenarias para determinar qué aspecto genético las distinguía respecto al resto de personas mayores con menos de cien años10.

Tras el estudio de los genes que relacionó con la longevidad y con el estilo de vida de estos individuos, llegó a la conclusión de que antioxidantes G6PD, P53, RAS/Grf1 y telomerasa podían ser modulables mediante el ejercicio físico y una correcta alimentación10.

Sobre las causas biológicas del envejecimiento es más complicado actuar, requiere de estrategias clínicas complejas y avances importantes en investigación, a los que les queda un largo camino por recorrer. Pero si tenemos en cuenta que el estilo de vida afecta notablemente a los telómeros, entonces se puede intervenir desde el ámbito político en planes socio-sanitarios impulsados por el Estado y lo que es más importante todavía, cada uno de los individuos tiene el poder de cambiar la vida de sus telómeros y retardar el envejecimiento12.

No se trata de aspirar a lograr la inmortalidad de la célula, la renovación de la población es una necesidad evolutiva y de supervivencia de la especie.

Todavía queda mucho camino de investigación sobre los telómeros, para conocer completamente su funcionamiento y poder encontrar tratamientos que permitan ampliar el tiempo de la vida humana de la forma más óptima posible.

ENFERMEDADES ASOCIADAS AL ENVEJECIMIENTO

El acortamiento de los telómeros y la senescencia celular durante el proceso de envejecimiento son causas que contribuyen al desarrollo de enfermedades y patologías en humanos. La tolerancia a la reducción y pérdida de la función de la telomerasa disminuye con cada generación, por lo cual, es hereditaria. Esto se conoce como anticipación génica, que implica una progresión de los síntomas en las próximas generaciones, siendo característica de las enfermedades por deficiencia de la telomerasa. Los telómeros parentales son erosionados y al transmitirse a su descendencia, esta nueva generación comienza poseyendo estos extremos cromosómicos más cortos. Esto implica un aumento de la gravedad de los síntomas, ya que está relacionado con la progresiva disminución de la longitud telomérica1.

Telomeropatías

Hay enfermedades genéticas causadas por defectos en la maquinaria de mantenimiento de los telómeros conocidas como “telomeropatías”, “trastornos teloméricos” o “síndromes teloméricos”.  Los defectos en los genes implicados en el mantenimiento de los telómeros dan como resultado un amplio espectro de síntomas superpuestos que se desarrollan a una edad variable, sin embargo, los trastornos comparten mecanismos moleculares similares, y tienen fenotipos superpuestos de penetración incompleta.

Dentro de una misma familia, los individuos que presentan la misma mutación pueden mostrar distintos fenotipos a pesar de que todos ellos cuenten con un mantenimiento deficiente de los telómeros.

A pesar de tener en cuenta la sintomatología, también se precisa de la medición de la longitud de los telómeros para el diagnóstico de estos trastornos. Generalmente esta medición se realiza a través de citometría de flujo o por hibridación fluorescente in situ (FISH)13. Las células que se suelen emplear para esta medición son los leucocitos ya que se obtienen fácilmente por extracción sanguínea y reflejan a la perfección la tasa de acortamiento de los telómeros14.

En función de la causa de estos síndromes del envejecimiento prematuro pueden ser:

  • Telomeropatías primarias: están causadas por mutaciones que producen defectos en la maquinaria de mantenimiento de los telómeros.
  • Telomeropatías secundarias: están causadas por mutaciones en las proteínas de reparación del DNA o en proteínas estructurales que contribuyen a la preservación telomérica y que compromete la viabilidad para que haya una mayor viabilidad celular.

Distrofia muscular fascioescapulohumeral (Distrofia FSH)15

La longitud de los telómeros puede causar un impacto en las enfermedades humanas al regular la expresión génica a través de los efectos de la posición de los telómeros (TPE). Los TPE implican la propagación de la heterocromatina telomérica para silenciar los genes cercanos. Este efecto es más prominente con DUX4, el gen localizado más cerca del telómero del cromosoma 4q. La expresión de DUX4, codifica una proteína tóxica de doble homeobox, se ha relacionado con la distrofia muscular fascioescapulohumeral, una enfermedad que se presenta con atrofia progresiva y debilidad de la cara, escapular, y músculos de la parte superior del brazo. Esta enfermedad tiene una manifestación clínica altamente variable, y la aparición tardía puede explicarse por el acortamiento de los telómeros asociado a la edad. Por tanto, la distrofia muscular fascioescapulohumeral constituye la primera enfermedad humana en demostrar una potencial contribución de la TPE en las enfermedades asociadas a la edad.

Imagen creada con Biorender. A. Músculos afectados por la distrofia FSH. B. Locus gen DUX4.

Cáncer

La amplia gama de investigaciones en busca de la relación del cáncer con los telómeros ha permitido el descubrimiento del desencadenamiento de14:

  • Cánceres hematológicos, gastrointestinales o carcinomas de células escamosas como consecuencia de una inadecuada actuación de la telomerasa.
  • Neoplasias malignas cerebrales, de cuello, pulmonares, gastrointestinales, de vejiga y renales es más probable en individuos que presenten los telómeros más cortos.

El aumento del desgaste de los telómeros puede producir una remisión de esta patología al detener la proliferación de las células cancerosas, aunque puede generar cierta inestabilidad genómica permitiendo que se estimule el desarrollo de cáncer16. En comparación con la mayoría de las células del organismo, la actividad de la telomerasa es muy elevada en las células cancerosas, por ello, la inactivación de esta enzima de forma selectiva no influiría en las células de los tejidos sanos, por ello, hay muchos equipos de investigación que están estudiando la telomerasa como potencial diana terapéutica17.  

BIBLIOGRAFÍA:

  1. Shay, J. W. and Wright, W. E. (2019) ‘Telomeres and telomerase: three decades of progress’, Nature Reviews Genetics. Springer US, 20(5), pp. 299–309. doi: 10.1038/s41576-019-0099-1.
  2. Olsson, M., Wapstra, E. and Friesen, C. R. (2018) ‘Evolutionary ecology of telomeres: a review’, Annals of the New York Academy of Sciences, 1422(1), pp. 5–28. doi: 10.1111/nyas.13443.
  3. De Lange, T. (2005) ‘Shelterin: The protein complex that shapes and safeguards human telomeres’, Genes and Development, 19(18), pp. 2100–2110. doi: 10.1101/gad.1346005.
  4. Blackburn, E. H., Greider, C. W. and Szostak, J. W. (2006) ‘Telomeres and telomerase: The path from maize, Tetrahymena and yeast to human cancer and aging’, Nature Medicine, 12(10), pp. 1133–1138. doi: 10.1038/nm1006-1133.
  5. Theimer, C. A. and Feigon, J. (2006) ‘Structure and function of telomerase RNA’, Current Opinion in Structural Biology, 16(3), pp. 307–318. doi: 10.1016/j.sbi.2006.05.005.
  6. Maciejowski, J. and De Lange, T. (2017) ‘Telomeres in cancer: Tumour suppression and genome instability’, Nature Reviews Molecular Cell Biology. Nature Publishing Group, 18(3), pp. 175–186. doi: 10.1038/nrm.2016.171.
  7. Shay, J. W. (2018) ‘Telomeres and aging’, Current Opinion in Cell Biology. Elsevier Ltd, 52, pp. 1–7. doi: 10.1016/j.ceb.2017.12.001.
  8. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039.
  9. Aubert G, Lansdorp PM. Telomeres and aging. Physiol Rev. 2008 Apr;88(2):557-79. doi: 10.1152/physrev.00026.2007.
  10. Serna, E., Gambini, J., Borras, C., Mohammed, K., Belenguer, A., Sanchis, P., Avellana, J. A., Rodriguez-Mañas, L. and Viña, J. (2012) ‘Centenarians, but not octogenarians, up-regulate the expression of microRNAs’, Scientific Reports, 2, pp. 1–6. doi: 10.1038/srep00961.
  11. Muñoz-Lorente MA, Cano-Martin AC, Blasco MA. Mice with hyper-long telomeres show less metabolic aging and longer lifespans. Nat Commun. 2019 Oct 17;10(1):4723. doi: 10.1038/s41467-019-12664-x.
  12. Chilton, Warrick et al. “Telomeres, Aging and Exercise: Guilty by Association?.” International journal of molecular sciences vol. 18,12 2573. 29 Nov. 2017, doi:10.3390/ijms18122573
  13. Holohan, B., Wright, W. E. and Shay, J. W. (2014) ‘Telomeropathies: An emerging spectrum disorder’, Journal of Cell Biology, 205(3), pp. 289–299. doi: 10.1083/jcb.201401012.
  14. Marti, A. (2017) ‘Telómeros Y Calidad De La Dieta: Una Revision Sistematica’, Nutrición Hospitalaria, 34(5), pp. 1226–1245. doi: 10.20960/nh.1181.
  15. Martínez, P. and Blasco, M. A. (no date) ‘Telomere-driven diseases and telomere-targeting therapies’, 216(4), pp. 875–887.
  16. Shay, J. W. (2016) ‘Role of telomeres and telomerase in aging and cancer’, Cancer Discovery, 6(6), pp. 584–593. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0062.
  17. Bernardes de Jesus, B. and Blasco, M. A. (2013) ‘Telomerase at the intersection of cancer and aging’, Trends in Genetics. Elsevier Ltd, 29(9), pp. 513–520. doi: 10.1016/j.tig.2013.06.007.

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Una respuesta to “Telomerasa y envejecimiento

  • Alfonsourra@hotmail.com
    1 mes hace

    Muy interesante la relación de los telómeros con el desencadenamiento de ciertos tipos de cáncer. Es prometedor!

    0

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