BETA 2 MICROGLOBULINA

Andrea Izquierdo, Isabel López, Leire Peña. 1ºBiología sanitaria.

INTRODUCCIÓN:

La beta 2 microglobulina es una pequeña proteína que fue identificada por primera vez por Beggard y Bearn (1964), en la orina de pacientes con enfermedad tubular renal. En dicha orina se consiguió aislar una proteína que presentaba una estructura de dominio inmunoglobulina-C (secuencia de aminoácidos similar a la de la región constantes de las lg) y una actividad electroforética similar a la de las beta globulinas, por lo que esto, unido a su pequeño tamaño, le dio el nombre de beta 2 microglobulina.

Se encuentra en la mayoría de las células nucleadas, excepto trofoblastos. Es sintetizada por numerosas células, particularmente linfocitos, y liberada a la sangre donde se encuentra en mayor concentración. Posteriormente es degradada en los riñones, y reabsorbida y catabolizada

Debido a su presencia en la mayoría de los fluidos corporales, se utiliza como marcador de un gran número de enfermedades, como el cáncer, la afectación en el sistema nervioso central, trastornos infecciosos y cerebrovasculares… También se suele utilizar para comprobar la función renal, ya que depende totalmente de ella. 

ESTRUCTURA

Esta proteína se puede encontrar en el organismo de dos formas, ligada y libre.

En la forma libre se encuentra en suero y orina. De forma ligada, constituye la cadena ligera de los antígenos del sistema HLA, es decir, forma parte de las molécula MHC de tipo I. En nuestro caso, hablaremos de la forma ligada.

Como hemos dicho, forma la cadena ligera de las moléculas del HLA de tipo I. Es codificada en el cromosoma 15, y es invariable e igual en todos los individuos. Su unión con el dominio a3 de la cadena pesada garantiza la configuración cuaternaria de estas moléculas.

La beta 2 microglobulina es una cadena polipeptídica de unos 100 aminoácidos. Su estructura terciaria es homóloga a la del dominio CH3 de la inmunoglobulina G. En su estructura posee una cadena alfa hélice,8 láminas beta y 2 cisteínas en las posiciones 28 y 81. Estas císteinas forman un puente disulfuro intracatenario, que es el responsable de que la molécula tenga forma esférica.

EVOLUCIÓN

Con respecto a la evolución de la proteína, no hemos encontrado suficientes datos para poder realizar un árbol filogénetico. Creemos que la falta de información de la beta 2 microglobulina en otras especies es debido a su localización en el sistema inmunológico. En humanos se ha estudiado en profundidad el complejo de histocompatibilidad, en el que se encuentra la proteína, pero no la proteína de manera específica. Si no se hubiese investigado sobre el complejo, nuestro conocimiento sobre ella sería muy escaso. El sistema inmune y los complejos de histocompatibilidad de los animales nunca se han estudiado en profundidad, ya que supondría bastante capital.

Lo más cercano a la evolución que hemos encontrado, es la beta 2 microglobulina de la especie bovina, la cual hemos comparado con la nuestra.

La beta 2 microglobulina bovina está formada por 8 láminas beta, y 2 cisteínas, que también forman puentes disulfuro. A diferencia de la humana, no posee hélices alfa.

PAPEL BIOQUÍMICO

Con respecto a su papel bioquímico, vamos a hablar de su importancia en la estructura del HLA, su ruta metabólica y la relación con la HFE (mutación).

El HLA es el mayor complejo de histocompatibilidad humano. Este complejo está formado por tres tipos de moléculas MHC. Estas moléculas tienen un papel muy importante en el reconocimiento del antígeno por parte de los linfocitos T.

Las moléculas MHC de tipo I están formadas por dos cadenas polipeptídicas: una cadena pesada, y una cadena ligera, siendo la beta 2 microglobulina la ligera.

Es codificada en el cromosoma 15, que es invariable e igual en todos los individuos. No forma parte del sitio antigénico de la molécula de HLA, pero es necesaria para el procesamiento y la expresión de estas. Además, se encarga de dotar a la molécula de estabilidad. Interacciona ampliamente con el dominio alfa3, y con algunos aminoácidos de alfa1 y alfa2. Todas estas interacciones son necesarias para que la MHC I adquiera su configuración cuaternaria adecuada para cumplir su misión.

Con respecto a su ruta metabólica, el 95% de la beta 2 microglobulina es filtrada por el glomérulo normal, y posteriormente reabsorbida casi en su totalidad y catabolizada por las células de los túbulos proximales. Entra en las células por endocitosis. Las vesículas endocíticas se fusionan con los lisosomas, donde las proteínas reabsorbidas son degradadas en aminoácidos.

La beta 2 microglobulina también se relaciona con la HFE, provocando la mutación C282Y.

La proteína HFE (sensor de las reservas corporales de Fe) se asocia con el receptor de la transferrina (proteína transportadora de hierro). Esta relación es la responsable del mantenimiento de la homeostasia del hierro.

Esta proteína posee en su estructura, además de otros componentes, un bucle alfa 3 formado mediante un puente tiol entre dos moléculas de cisteína, fundamental para la unión no covalente a la beta 2 microglobulina y para la expresión de la proteína en la superficie de las células.

En la mutación C282Y, en el aminoácido 282 (nucleótido 845 del exón 4), se produce el cambio de una cisteína por una tirosina, deshaciendo el puente disulfuro de la hélice α3; la consecuencia de esta mutación consiste en que la proteína elimina su capacidad de unión a β2-microglobulina generando un descontrol en la captación de hierro por el enterocito mediada por la unión al receptor de la transferrina, lo que llevará al aumento de la absorción de hierro.

Entre un 80-90% de los pacientes que sufren hematocromatosis1 hereditaria han sufrido esta mutación ( o la H63D, en la que se produce la sustitución de la histidina por aspartato en el aminoácido 63.

1.Hematocromatosis: enfermedad que afecta al metabolismo humano del hierro provocando un acúmulo excesivo e incorrecto de este metal en órganos y sistemas del organismo

SIGNIFICADO BIOMÉDICO

Debido a su presencia en los riñones, cuando se produce un fallo en la actividad renal (disfunción tubular proximal) o una hiperproducción de la beta 2 microglobulina, sus niveles séricos (en sangre) aumentarán. También afecta a estos niveles la renovación de la membrana celular.

  • Amiloidosis asociada a la diálisis:

Como hemos mencionado, los niveles séricos de esta proteína dependen de la tasa de filtración glomerular y de la tasa de síntesis proteica. En pacientes con disfunción renal proximal, la tasa de filtración glomerular disminuye y se produce un aumento de concentración de la beta-2-microglobulina, la cual se acumula.

La beta-2-microglobulina precipita dando lugar disposiciones circulares de dos láminas beta. Estos precipitados se acumulan en los tejidos (depósito extracelular) y dan lugar a la variedad de amiloidosis por diálisis.

https://skfb.ly/6NGPX
Dodecamer of amyloidogenic beta2-microglobulin

( 3D Model )

Los síntomas que produce esta enfermedad son artralgias (dolor articular), inflamación periarticular de los tejidos blandos, síndrome del túnel carpiano, artropatía destructiva difusa, lesiones líticas óseas. Estas últimas aumentan la fragilidad del hueso y pueden derivar, aunque raramente en fracturas óseas.

  • Prueba de marcador tumoral:

Se utiliza como marcador tumoral puesto que existe una correlación entre los niveles séricos de esta proteína en los mielomas y la masa tumoral. 

La técnica que se utiliza para determinar los niveles de la beta-2-microglobulina es el radioinmunoensayo y la muestra puede tomarse tanto como extracción de sangre, análisis de orina y ocasionalmente a partir del líquido cefalorraquídeo.

Para comprobar si el paciente está enfermo se comparan sus niveles séricos con los que se han determinado como “normales”

  1. Niveles séricos normales:  alrededor de 3 mg/l
  2. Niveles séricos de elevados : valores por encima de 4 mg/l 
  • Diagnóstico de tubulopatías renales:

Si se supera la concentración urinaria normal de beta 2 microglobulina, que es de unos 370 µg/24 h (muy baja ya que el riñón es capaz de reabsorber el 99.9% de ésta) indicaría la existencia de tubulopatías proximales, al ser una proteína, que además de ser filtrada muy fácilmente en el glomérulo, es degrada y se reabsorbida a este nivel. 

CURIOSIDAD

Se ha realizado un estudio en el que se manipularon genéticamente ratones para que carecieran de beta 2 microglobulina y se observó que al envejecer dichos ratones conservaban muchísimo mejor sus funciones cognitivas comparándolos con aquellos que poseen dicha proteína. 

Aplicándolo en el estudio en humanos, se ha demostrado también que existe una elevación de los niveles de beta 2 microglobulina con la edad.

Este estudio ha abierto una puerta para el tratamiento de la pérdida de las funciones cognitivas, usando la beta 2 microglobulina como diana terapéutica para solucionar este problema.

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