PROTEÍNA RAS

Por Andrea Alonso Garrido, Esther Carrera Elvira y Néstor Cueva Ramírez

Grado en Biología Sanitaria UAH

La Ras es una superfamilia incluida dentro de las GTPasas. Estas son de pequeño tamaño molecular, midiendo unos 20kDa (kilodalton). Se localizan en la cara interna de la membrana plasmática, ancladas a ella por prenilación (unidas por un lípido), aunque no son transmembrana. Los componentes de esta superfamilia comparten hasta un 50% de identidad en la secuencia.

Las proteínas Ras intervienen en la división celular, por lo que están relacionadas con el cáncer ya que si permanecen en su forma activa, provocan una constante división y diferenciación celular.

Por su parte, la superfamilia Ras se divide en cinco sub-familias: Ras, Rho, Rab, Arf y Ran.

Desde el punto de vista estructural, presenta una forma activa unida al guanosín trifosfato (complejo RAS-GTP) y otra forma inactiva unida al guanosín difosfato (complejo RAS-GDP). Las regiones switch I y switch II, que envuelven al fosfato γ del GTP, son las encargadas de cambiar la conformación. Este cambio permite a otras proteínas reconocer la forma activa o inactiva.

La región switch I  eleva la afinidad de la estructura activa por los efectores, favoreciendo la formación del complejo RAS-GTP1,2,3

En la animación tridimensional se muestra la proteína Ras unida al GDP (en su forma inactiva).

Se trata de una proteína heterotrimérica formada por tres subunidades clasificadas por su peso molecular: una subunidad alfa ligada al nucleótido de guanina (GDP o GTP, en este caso GDP), una subunidad beta y una subunidad gamma muy pequeña.

Las subunidades beta y gamma se asocian para formar un dímero que solamente se disocia en condiciones extremas. Sin embargo, la unión de la subunidad alfa a la beta solo ocurre a través de contactos más débiles fácilmente disociables de manera reversible durante el ciclo funcional de la Ras4

Hay cinco hélices alfa (representadas en color rojo) y seis láminas beta antiparalelas (representadas en color morado).

Esta estructura se mantiene estable gracias a los puentes de hidrógeno que se establecen entre cadenas distintas, o bien, entre zonas alejadas de una misma cadena plegada.

Respecto al papel bioquímico de la proteína, la forma inactiva de RAS (GDP), ante una señal estimuladora, se activa (GTP) y emite otra señal que será recibida por el siguiente componente de la cadena de señales. Una vez emitida la señal, la proteína RAS se vuelve a inactivar gracias a la acción de las GTPasas5

Imagen tomada de Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional6

Una de las funciones de las proteínas Ras, junto con el gen homónimo, es la de participar en rutas de transmisión y transducción de señales celulares que controlan diferentes procesos: integridad del citoesqueleto, proliferación, crecimiento celular, diferenciación, adhesión y migración celular y la apoptosis. Actúan como intercambiadores moleculares en la célula, regulando las interacciones de la misma con el medio.

Por otro lado, como ya hemos mencionado antes, las GTPasas de la familia Rho pertenecen a la gran superfamilia de proteínas Ras, con las que comparten una alta homología de secuencia y estructura. Las proteínas Rho están implicadas en diversos procesos celulares de control de la morfología celular, la organización del citoesqueleto, adhesión, movimiento y, además son capaces de regular la expresión génica y desencadenar la activación de quinasas citosólicas7

Relacionado con su evolución, tanto los genes como las proteínas Ras han sido objeto de estudio desde principios de los años ochenta, cuando por primera vez fueron aislados e identificados como los primeros oncogenes humanos responsables del desarrollo de tumores8

El nombre de ras procede de rats sarcoma porque inicialmente se aisló de ratas que padecían sarcoma.

En cuanto a su descubrimiento en humanos, se sabe que el primer oncogen se aisló en un cáncer de vejiga9

Por otro lado, los genes Ras (H-, N- y K-) codifican proteínas que pueden causar cáncer, o convertirse en oncogénicas cuando sufren mutaciones

Para que algunos de los genes que codifican las proteínas RAS se vuelvan oncogénicos, han de producirse determinadas mutaciones puntuales en tres residuos críticos de la actividad oncogénica, que son: Gly12, Ala59 y Gln61.

Las formas oncogénicas de las proteínas RAS van a adquirir un estado activo (GTP) de emisión de señales, y van a ser incapaces de cerrar esta transmisión, de forma que no pueden regresar a su estado inactivo (GDP), manteniéndose en su estado activo de forma indefinida. De esta manera, la emisión constante de señales va a incrementar de manera excesiva el crecimiento y la división celular que acabará derivando en la formación de tumores o problemas en el desarrollo provocando un aumento en la capacidad de invasión y metástasis, y una disminución de la apoptosis10

Imagen tomada de National Cancer Institute11

Estos genes H-, N- y K- ras se identificaron en 1982 como los alelos tranformantes de un 30% de los tumores humanos. Están siempre activados y hay una sobre producción de la proteína, lo que acarrea un exceso de actividad. K-Ras es el más tumorigénico de los tres, con incidencias altísimas en cáncer de páncreas, pulmón y colon. Mutaciones en N-Ras son encontradas en un menor número de tumores, aunque llegan a un 30% en el caso de leucemias agudas no linfoides. Finalmente, H-Ras es el de menor incidencia en cáncer, aunque se han encontrado mutaciones en H-Ras en cáncer de vejiga, próstata y tiroides especialmente12,13,14 

Imagen tomada de National Cancer Institute15

Como curiosidad, unos investigadores de la Universidad de California (UCSF) en EEUU, crearon unas pequeñas moléculas capaces de inhibir el efecto cancerígeno de las proteínas RAS mutadas adheriéndose a ellas, logrando eliminar de manera eficiente las células cancerígenas impulsadas por RAS de un cáncer de pulmón humano16

BIBLIOGRAFÍA

1- http://gmot.uib.es/moleculas/ras/ras.html

2- http://www.info-farmacia.com/bioquimica/proteina-ras

3- http://digital.csic.es/bitstream/10261/40107/1/ARIAS_ERNESTO_TESIS.p

4- https://www.sebbm.es/BioROM/contenido/proteinasG/trimer.html

5- https://pdb101.rcsb.org/motm/148

6- http://gmot.uib.es/moleculas/ras/ras.html

7- http://www.cicancer.org/es/las-rutas-de-senales-mediadas-por-ras

8- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22270915

9-  https://es.wikipedia.org/wiki/Ras

10- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14663478

11- https://www.cancer.gov/research/key-initiatives/ras/about

12- http://webs.ucm.es/BUCM/tesis//19911996/D/0/D0024101.pdf

13- https://www.news-medical.net/life-sciences/Ras-Genes-and-Cancer.aspx

14- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3354961/

15- https://www.cancer.gov/research/key-initiatives/ras/about

16- https://www.abc.es/salud/noticias/20131120/abci-oncogen-clave-cada-tumores-201311291109.html