PTEN.

Trabajo realizado por: Ainhoa Martín, Cristina Medrano, Carolina López, Gadea Leboutet

Introducción

La fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato 3-fosfatasa (PTEN) es una enzima que cataliza la reacción de hidrólisis del grupo fosfato del carbono 3 del fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato (PIP3) para formar fosfatidilinositol bifosfato (PIP2), por lo que se la considera una hidrolasa. Dentro de las hidrolasas actúa en enlaces éster, en concreto en enlaces monoéster de fosfatos, y ya de forma específica en el PIP3. Utiliza como cofactor el Mg2+.

Foto de: https://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-bin/enzymes/GetPage.pl?ec_number=3.1.3.67

Su nombre se deriva de su función como supresor de tumores (phosphatase and tensin) está codificada por el gen PTEN (posición 10), es uno de los genes humanos más frecuentemente mutados en varios tipos de cáncer. La proteína PTEN presenta dos dominios en su molécula, el de fosfatasa en la región N-terminal y el dominio C2 en la región C-terminal, ambos son necesarios para la actividad enzimática

El gen PTEN proporciona instrucciones para sintetizar una enzima que se encuentra en la mayoría de los tejidos del cuerpo. La enzima también llamada PTEN actúa como un supresor tumoral ayudando a regular la división celular evitando que las células crezcan y que se dividan demasiado rápido o de forma descontrolada. La PTEN modifica otras proteínas o lípidos eliminando grupos fosfatos por lo que la considera una fosfatasa.

La PTEN participa en una ruta metabólica que causa a las células que paren de dividirse y desencadena la autodestrucción de algunas (apoptosis). Algunos estudios sugieren que la PTEN también ayuda a controlar el movimiento celular la adhesión de las células a tejidos circundantes y la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). Participa en la estabilidad de la información genética de la célula. Previenen el crecimiento celular descontrolado que puede llevar a la formación de tumores metástasis cáncer.

Estructura

Primaria (secuencia de aminoácidos)

Consta o está formada por 324 residuos o aminoácidos su secuencia es:

Los aminoácidos subrayados en verde son los que codifican la estructura de la proteína, en cambio los que están remarcados en rojo señalan una parte de la proteína (en la imagen se presenta como una zona de líneas discontinuas) variable es decir no siempre tiene la misma conformación.

El aminoácido N-terminal está en el dominio fosfatasa y el C-terminal en el dominio C2

Secundaria (cómo se disponen los aminoácidos en el espacio)

Esta foto muestra las partes de la secuencia de aminoácidos que codifican las alfa hélices (azul), láminas beta (verde), y los giros (morado), en la imagen de la proteína hay una zona en línea discontinua, esa zona es variable ya que la PTEN se puede expresar de distintas formas.

Foto de: https://www.rcsb.org/structure/1d5r

Alfas hélices.

Los aminoácidos que codifican las alfa hélices son los subrayados en verde oscuro, se encuentran sobre todo en el dominio fosfatasa.

Láminas beta

Son antiparalelas, se encuentran en el dominio C2 y están unidas a hélices α cortas, en el dominio fosfatasa se encuentran láminas β paralelas.

Los aminoácidos que las codifican son:

Terciaria

Tiene varias estructuras:

  • Dominio C2: En este dominio ocurren el 43% de las mutaciones, está formado por láminas β antiparalelas que están unidas entre sí por hélices α corta. Estos se unen a Ca 2+ (de manera independiente) y median las interacciones de sus proteínas con los fosfolípidos de membrana, esta acción es importante para su función como supresor tumoral.

En la región C-terminal se encuentra:

  • Un motivo de unión PDZ, que interactúa con el dominio de fosfatasa mediante puentes de hidrógeno e interacciones hidrófobas. Son regiones significativas para las interacciones proteína-proteína, que juegan un papel vital en la transducción de señales celulares. La eliminación del dominio PDZ reduce la capacidad de PTEN para inhibir uno de sus sustratos, AKT, en concreto la AKT1, que inhibe los procesos de apoptosis y está implicada en muchos tipos de cáncer, lo que sugiere que las interacciones de PTEN son esenciales para regular la actividad y la estabilidad de la proteína.
  • La cola C-terminal también contiene secuencias o dominios PEST (péptido señal para degradación proteolítica, ricas en residuos de prolina (P), ácido glutámico (E), serina (S) y treonina (T)), regulan la estabilidad de la proteína). Las secuencias PEST se dirigen a proteínas para semividas intracelulares cortas y degradación de proteínas. Paradójicamente, la eliminación de estas regiones conduce a una disminución de la expresión de proteínas frente al aumento esperado. No obstante, algunos estudios demuestran que dichas regiones son necesarias para la estabilidad de PTEN.
  • La cola C-terminal también contiene varios sitios de fosforilación ubicados en los últimos 50 aminoácidos. Aunque esta región o «cola» de PTEN es innecesaria para la actividad de la fosfatasa y la supresión del crecimiento célula, es fundamental para la estabilidad de la proteína.

Las mutaciones de estos sitios redujeron tanto la vida media de la proteína como los niveles de PTEN, por lo que estos sitios tienen un papel importante regulando la proteína.

También se ha demostrado que la fosforilación de PTEN causa un cambio conformacional que enmascara el dominio PDZ, reduciendo la capacidad de PTEN para unirse a proteínas que contienen el dominio PDZ.

Estos dominios están muy relacionados con otras moléculas transductoras de señales. 

  • N-terminal: Es importante para el control y la función de la proteína, contiene una señal de localización subcelular (NLS) y un motivo de unión al (PIP2) implicado en el direccionamiento a la membrana y la activación de su función enzimática.
  • Dominio fosfatasa: contiene el lado enzimático de PTEN, que está compuesto de láminas β rodeadas de hélices α. La mayoría de las mutaciones PTEN ocurren dentro de este dominio. El análisis su estructura cristalina reveló que este dominio, aunque es similar a los de otras proteínas fosfatasas, tiene un sitio activo ligeramente más grande. Este sitio activo ampliado permite la accesibilidad de sustratos de fosfolípidos, lo que convierte a PTEN en una fosfatasa única. El sitio activo también es un punto de acceso mutacional, con ∼31% de las mutaciones somáticas, afectan sobre todo al núcleo catalítico. 
Fotos de: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(00)81663-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867400816633%3Fshowall%3Dtrue

Cuaternaria

La proteína PTEN está formada por una sola cadena polipeptídica.

Centro activo de la proteína

En el dominio fosfatasa el se encuentra el sitio catalítico (122-HCKXGKXR-131) que característico de la gran familia de las proteínas fosfatasas de residuos de tirosina a la cual pertenece PTEN, siendo los residuos Cys124 y Arg130 claves para su actividad catalítica.

Estos links son para ver mejor la interacción entre los aminoácidos y su disposición en la proteína:

https://www.ebi.ac.uk/pdbe/entry/pdb/1d5r/protein/1

https://www.mrc-lmb.cam.ac.uk/rajini/views/matrix.html?allchains=1D5R_A-&variant=no&cutoff=0.5&tab=chord&type=0&displayMode=pairSticks&chains=A,A&pdb=1D5R_A&mychain=A&hoverchain=A&colorless=1&color1=cyan&color2=magenta&center=1352&ring=ringone&highlightedsplom=&group1=10&group2=10&resetview=0&highlighted=1352,92,93,124,125,126,129,130,171&colors=0X428bca,0XC1BFBF,0XC1BFBF,0XC1BFBF,0XC1BFBF,0XC1BFBF,0XC1BFBF,0XC1BFBF,0XC1BFBF

Papel bioquímico

La proteína PTEN es un supresor tumoral que actúa tanto en vivo como “in vitro”. Esta puede considerarse como una fosfatasa de doble especificidad ya que actúa como lipofosfatasa quitando los grupos fosfato de los lípidos y también desfosforila las proteínas en los residuos de tirosina, treonina y serina. Se encuentra en el citoplasma y núcleo de células “normales” y tumorales.

Esta proteína participa en varias rutas mediante interacciones proteína-proteína, es decir, que la activación o inhibición de cualquiera de sus componentes puede a su vez inactivar o activar otros. Debido esto PTEN puede ser activado o inhibido de diversas maneras como por ejemplo la interacción con el MC1R que es un receptor de la hormona estimulante de los melanocitos, esta impide que PTEN sea ubiquitinada(marcada por la ubiquitina para ser degradada en los protesomas) por la  E3 ligasa WWP2 (proteína encargada de promover la ubiquitinación y degradación de las proteínas)  y por lo tanto inhibiendo su  degradación. Se ha observado que si la MC1R muta esta no puede unirse a PTEN  lo que provoca un aumento en la activación de la vía PIK3. Otro ejemplo es la α-manosidasa citosólica 2C1 ( una enzima catabólica para la descomposición de oligosacáridos) que al unirse a PTEN inhibe su actividad como fosfatasa lípidica favoreciendo la formación del cáncer. A su vez la proteína PTEN puede activar o inhibir  diversas moléculas y participar en diversas rutas como:

Ruta PI3K-AKT: es una vía de señalización que controla múltiples procesos como la motilidad, el metabolismo, la apoptosis y proliferación.

Para ello primero la PI3K es activada por los factores de crecimiento, esta activación provoca la fosforilación del PIP2 que da lugar al PIP3 el cual se acumula en la membrana plásmatica. El PIP3 permite el anclaje de 2 serinas treoninas quinasas citosolicas (PDK1, PDK2) a la membrana plásmatica, las que al anclarse en la membrana fosforilan  y activan la AKT / PKB una proteína quinasa de treonina/serina que promueve la supervivencia y el crecimiento celular en respuesta a señales extracelulares. Esta última al activarse se acopla a la membrana y sufre un cambio conformacional resultando en la estimulación de AKT y de las vías de la proliferación y supervivencia celular. La proteína PTEN inhibe la vía PI3K / AKT gracias a su fosfatasa que se encuentra en la cisteína 124 y actúa como centro activo, esta desfosforila el PIP3 disminuyendo la translocación de AKT y por lo tanto disminuyendo también su activación, lo que produce un aumento de la apoptosis. Si la cisteína muta se elimina la actividad fosfatasa de PTEN manteniendo constante la concentración de AKT y por lo tanto aumentando la predisposición a la formación de tumores.

Ruta pip3k.png
Ruta PIK3.
https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?pathway:map04151

Ruta de M-Tor: Encargada también de la regulación de la supervivencia celular. Está estrechamente relacionada con la ruta anterior ya que la activación del AKT a su vez puede activar diversas rutas entre las que se encuentra esta, aunque también puede ser activada por  el PIPK3. Como en la ruta anterior si PTEN desfosforila el PIP3 el AKT no se activa y por lo tanto esta vía también es inhibida

ruta mtor.png
Ruta M-tor
https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?pathway:map04150

Inhibición del EGFR: El receptor del factor de crecimiento epidérmico al ser activado por el factor de crecimiento transformante alfa (TGFα) o por el de crecimiento epidérmico causa la activación en cascada y la señalización de otras proteínas que desemboca en la formación de proteínas y ADN, la diferenciación, crecimiento, supervivencia y la angiogénesis celular. Una de las proteínas activadas por la cascada es la PIPK3 vista anteriormente. Como en las dos rutas anteriores PTEN desfosforila el PIP3 impidiendo la formación de AKT y así inhibiendo esta ruta.

EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance.png
Inibición del EGFR
https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?pathway:map01521

Como hemos podido ver las rutas en las que participa PTEN tiene gran importancia las interacciones proteína-proteína ya que si es alguna de ellas se produce una mutación puede desajustar toda la ruta. También podemos observar que la ruta principal en la que participa PTEN es en la PIK3 en la que desfosforila el PIP3, las restantes son ramificaciones de esta y  todas se relacionan con la proliferación, crecimiento y supervivencia celular. Como PTEN es la proteína que inhibe todos estos procesos podemos concluir que tiene un importante papel en la inhibición del cáncer y como muchos estudios han demostrado su mutación aumenta la predisposición de la formación de tumores.

Relación con otras proteínas

En sus relaciones con otras proteínas la actividad de la PTEN se ve favorecida (regulación positiva) o disminuida (regulación negativa) en función de como actúe esa proteína en contacto con la PTEN

REGULACIÓN POSITIVA

La MC1R (receptor de melanocortina-1) se une a la PTEN y previene su unión a la ubiquitina, evitando así su degradación. Se expresa principalmente en melanocitos, donde hay una serie de mutaciones de la MC1R que no pueden unirse a PTEN, lo que produce una mayor activación de la vía PIK3 en la exposición a los rayos UV y la formación del melanoma.

La FRK (quinasa relacionada con Fyn) fosforila y evita la ubiquitilación de la PTEN. La sobreexpresión de FRK en células de cáncer de mama humano reduce el crecimiento del tumor, mientras que su eliminación promueve la formación de tumores. 

La ROCK1 (una quinasa dependiente de RhoA) activa la PTEN al unirse y fosforilar la proteína.  La activación de RhoA conduce a la interacción de PTEN con b-arrestinas, que son proteínas de andamiaje que promueven la actividad su fosfatasa. 

La NEP (endopeptidasa neutra) regula el reclutamiento y la estabilidad de la PTEN para aumentar su actividad en las células de cáncer de próstata.

REGULACIÓN NEGATIVA 

PREX2a (un factor de intercambio de nucleótidos de guanina expresado para RAC GTPasa) se une a PTEN e inhibe su actividad de fosfatasa, amplificando la señalizacion de PIK3.  Así, PREX2a puede ser utilizado en cáncer como un medio para inhibir la función PTEN, o también puede cooperar con PIK3 mutante para transformar las células mamarias humanas.

La proteína SHARPIN se une fuertemente al dominio catalítico de PTEN pero también interactúa débilmente con el término PTEN C. El dominio ubiquitina de SHARPIN es suficiente para atenuar la actividad de la fosfatasa de la PTEN y mejorar la señalización de PIK3, por lo que puede contribuir en la oncogénesis.  

La MAN2C1 (a-manosidasa citosólica 2C1) se une a PTEN e inhibe su actividad de fosfatasa lipídica; sin embargo, MAN2C1 también puede afectar la función PTEN al evitar su reclutamiento a la membrana celular.  Por lo tanto, en ausencia de la mutación PTEN, la regulación positiva de MAN2C1 puede ser un mecanismo por el cual los tumores regulan negativamente la función PTEN.

RELACIÓN CON LAS APLICACIONES BIOMÉDICAS

Una de las enfermedades que hoy en día está en la cumbre de las investigaciones biomédicas y que está directamente relacionada con nuestra proteína es el cáncer. El gen PTEN de manera normal, actúa como supresor tumoral, sin embargo, una posible alteración de este, podría ser el principal desencadenante de tumores en distintos tipos de cáncer.

El gen PTEN, es el segundo supresor tumoral más mutado en el cáncer, pudiéndose encontrar en el 30% de los cánceres. La proteína codificada por este gen (PTEN) tiene un papel central en la regulación de una de las rutas de señalización más importantes en el metabolismo, crecimiento, proliferación, supervivencia y migración: la ruta PI3K/AKT. Por ello, además de ser la causante del síndrome de Cowden y de otra familiar a esta Bannayan-Riley-Ruvacaba, la pérdida de función de PTEN es un evento importante en el desarrollo y migración tumoral

¿DÓNDE SE LOCALIZA EL GEN PTEN?- SÍNDROME DE COWDEN

El gen de PTEN se localiza en el brazo largo del cromosoma 10 (10q23)

El síndrome de Cowden es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por tumores múltiples, no cancerosos (llamados hamartomas) en varias partes del cuerpo. Las personas que lo padezcan tendrán mayor predisposición a sufrir cáncer, destacando el de mama, tiroides, células renales y de endometrio entre otros. Además de otros  síntomas como macrocefalia, tumores benignos del folículo piloso, y ampollas blancas con una superficie lisa en la boca.

Esta enfermedad se heredan con un patrón autosómico dominante, es decir, con que uno de los padres sea portador, habrá un 50% de probabilidad de que alguno de sus hijos lo hereden. Sin embargo , hay casos de individuos sin antecedentes familiares, que sufren la mutación.

https://www.stjude.org/es/cuidado-tratamiento/enfermedades-que-tratamos/sindrome-de-tumor-hamartoma-pten.html
https://www.stjude.org/es/cuidado-tratamiento/enfermedades-que-tratamos/sindrome-de-tumor-hamartoma-pten.html

Para identificar clínicamente si se tiene la proteína PTEN modificada o no, serviría con un análisis clínico. Si los resultados muestran que si que está mutado, no significa que el individuo padezca cáncer sino que tiene una mayor predisposición a padecerlo.

RELACIÓN CON EL ALZHEIMER

Además de cáncer, un equipo de investigadores ha revelado que mutación de Pten también podría estar involucrado en la enfermedad del Alzheimer y directamente en las conexiones sinápticas entre neuronas, conocido como plasticidad sináptica, que permiten el aprendizaje y memoria.

https://www.madrimasd.org/blogs/biocienciatecnologia/2016/01/22/133388

Esta investigación indica que este mecanismo se descontrola durante la enfermedad de Alzheimer. Uno de los agentes patológicos de la enfermedad, el beta-amiloide, envía PTEN hacia las sinapsis de forma excesiva, lo que desequilibra los mecanismos de plasticidad sináptica y dificulta la memoria.

Por ello, se ha desarrollado en ratones una forma de bloquear esta llegada de PTEN a la sinapsis, permitiendo que las beta-amiloides sean más resistentes y consiguiendo la recuperación de la memoria.

RELACION CON LA FIBROSIS QUÍSTICA

La fibrosis quística es un trastorno hereditario que afecta directamente a las células de secreción mucosa, sudorípara o gástrica que se encuentran en los pulmones, el aparato digestivo y otros órganos del cuerpo. De manera normal, este líquido secretado es ligero y resbaloso, sin embargo, se ha visto que  PTEN también actúa en esta enfermedad. El gen modificado espesa y hace más pegajosa la secreción y atrapa las bacterias, especialmente las ‘Pseudomonas’, en el pulmón. Las bacterias atrapadas causan la respuesta inflamatoria del cuerpo, dando lugar a infecciones.

La mutación del gen CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística), es el principal causante de esta enfermedad.

Cuando PTEN se encuentra en la superficie de las células inmunitarias y de los pulmones ayuda a despejar la bacteria ‘Pseudomonas’ y mantiene la respuesta inflamatoria bajo control. Pero PTEN puede hacer esto solo cuando está conectado a CFTR. En la mayoría de los casos de fibrosis quística, CFTR encuentra poco la superficie de la célula, por ello, ambos no se conectan, y las ‘Pseudomonas’ se vuelven locas.

De hecho, la última generación de fármacos para la fibrosis quística tiene como objetivo impulsar el CFTR mutado a la superficie celular, con el objetivo de mejorar la función del canal de cloruro y reducir la acumulación de moco. Además hay hallazgos que incluso impulsando CFTR no funcional a la superficie, podría funcionar con PTEN para combatir las infecciones.

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Estructura 1ª / 2ª

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