Superóxido dismutasa

Por: Álvaro Martínez , Nicolás Martí , Lucía Martín y Marina Herrero. Grado en Biología Sanitaria. UAH

Introducción

Fue descubierta en 1969 por Joe McCord e Irwin Fridovich.

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Irwin Fridovich
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Joe McCord

Cataliza la reacción que inactiva al radical libre superóxido transformándolo en especies químicas menos reactivas como el ozono y el H2O2. (2O2 + 2H+→ H2O2 + O2)

En la naturaleza se conocen al menos cuatro tipos de SOD, que tienen átomos metálicos en su centro activo, y se diferencian por el metal que tienen en su grupo prostético: Cu/Zn, Ni, Fe ó Mn. En humanos hay tres tipos de SOD:

La primera isoforma (SOD1 o Cu/Zn SOD) se localiza en el núcleo, citoplasma, peroxisomas y membrana mitocondrial externa. Se trata de un homodímero de 32 kDa de peso que posee un Cu (función catalítica) y un Zn (función estructural) por cada 153 aminoácidos. Su gen codificante se encuentra en el cromosoma 21.

Por su parte, el segundo grupo de superóxido dismutasas (SOD2 o MnSOD) está presente en la membrana mitocondrial interna y realiza un papel vital en la cadena transportadora de electrones. El gen de esta enzima formada por un homotetrámero de 22 kDa por subunidad está ubicado en el cromosoma 6 del cariotipo humano y el catión Mn3+ encuentra una vez por monómero.

Por último, el tercer tipo (SOD3 o EC-SOD) se encuentra fuera de las células y es la única enzima extracelular capaz de eliminar el anión O2 . No fue purificada hasta 1982 y su gen codificante se encuentra en el cromosma 4. Se trata de una proteína tetramérica de algo menos de 135kDa y 222 aminoácidos que contiene un átomo de Cu y Zn por subunidad. Se encuentra unida a la heparina y a las fibras de colágeno de diversos tejidos y, en menor proporción, en el plasma y en fluidos linfáticos y cefalorraquídeos. Tiene alrededor de un 60% de homología con la SOD1, pero muy poca con la SOD2.

Su estructura se puede dividir en 3 dominios: la región amino-terminal, la región intermedia y la región carboxilo terminal o DUH.

Cabe destacar que se observan 3 tipos de SOD3 dependiendo de su afinidad por la heparina, la A, la B y la C, siendo la C la más afín porque tiene los DUH de sus cuatro subunidades intactos, de manera que se cree que esta permanece asociada a los tejidos, mientras que las otras dos, con algún DUH en el caso de la B y ninguno en el de la A, son las que se desplazan por el cuerpo.

Además, también es interesante destacar que, de las otras dos isoformas de las SOD, la FeSOD y la NiSOD, es la que contiene hierro la que se encuentra en el parásito Leishmania, causante de la enfermedad de la leishmaniosis, conocida por atacar sobre todo a los perros, mientras que la presencia de la NiSOD se encuentra confinada a organismos procariotas, dado que su diferenciación se produjo tras la división de los seres vivos en procariotas y eucariotas.

La SOD, en el cuerpo humano, impide el envejecimiento celular y tisular al que contribuye notablemente el radical superóxido (O2), especialmente en tejidos en los que la función mitocondrial está más afectada, como en los corazones envejecidos. Para realizar su función, la SOD necesita que haya niveles adecuados de sus cofactores.

Estructura de la superóxido dismutasa

Generalidades

Las SOD son una familia de enzimas que catalizan la dismutación del O2.

La superóxido dismutasa 1 (SOD1) tiene en su centro catalítico un cobre y un cinc, además, se ubica en el citoplasma, en el núcleo y en la membrana externa de la mitocondria, mientras que la superóxido simutasa 2 (SOD2) está ubicada cerca de la membrana interna mitocondrial, esta posee manganeso en su centro catalítico. Por último existe la superóxido dismutasa 3 (SOD3), la cual se localiza fuera de la célula y está asociada a la matriz extracelular. Al igual que la primera SOD, ésta tiene asociado un cobre y un cinc.

Las tres se encuentran en el ser humano y realizan la misma actividad catalítica, ya que se puede considerar que todas las SODs son metaloenzimas que contienen un ión metálico de transición (cobre, hierro o manganeso) en su centro activo pero presentan grandes diferencias en su estructura y organización.

En las bacterias existen otros dos tipos de enzimas de la familia de las SOD, una que une hierro en su centro catalítico (FeSOD) y otra que une níquel (NiSOD) que son de gran interés por estar involucradas en bacterias patógenas para el ser humano.

En general, la estructura molecular de los tres tipos de SOD está configurada por hélices α y láminas β plegadas, pero cada una presenta sus propias características.

ESTRUCTURA DE LA SOD1:

Centro activo de SOD1
(Imagen obtenida con Chimera.
Código PDB: 1SOS)
Esfera azul: Zn
Esfera dorada: Cu

Se encuentra en el citoplasma, núcleo, peroxisomas, y en la membrana externa mitocondrial.

La enzima es una proteína con dos dímeros idénticos de 32 kDa con un Cu y un Zn por cada subunidad de 153 aminoácidos. Sólo el cobre tiene importancia catalítica, es decir, el centro activo está constituido por un ión Cu, mientras que el Zn confiere estabilidad a la estructura proteíca y evita que el cobre deje el centro activo de la enzima.

Ambos metales están muy conectados por un imidazolato que provee la histidina 63.

Esquema de la estructura del centro activo de la SOD1

La característica predominante de cada subunidad es un cilindro con estructura β, también denominada de barril β. Las dos subunidades están unidas por interacciones no covalentes, predominantemente hidrófobas, entre los barriles β, encontrándose los centros activos en los lados opuestos de la molécula.
El gen de la SOD1 se ubica en el humano en el cromosoma 21, en una región compuesta por 5 exones y 4 intrones, posee cajas TATA, CCAAT y regiones ricas en GC.

SUPEROXIDO DISMUTASA 1 by lmartinaguilera on Sketchfab

ESTRUCTURA DE LAS SOD2:

Centro activo SOD2
(Imagen obtenida con Chimera.
Código PDB: 5VF9)
Esfera azul: Mn³⁺

Se encuentra en la membrana interna mitocondrial y es un homotetrámero de 22kDa por subunidad (en total 89 kDa). Esta posee un Mn³⁺ por monómero. El gen está situado en el humano en el cromosoma 6 en una región compuesta de 5 exones y 4 intrones. El promotor carece de las cajas TATA o CAAT, pero posee regiones ricas en GC, además, contiene secuencias reguladoras.

Los ligandos de los iones de manganeso son tres cadenas laterales de histidina, una de aspartato y una molécula de agua o un ligando hidroxilo dependiendo del estado de oxidación del Mn (II y III respectivamente).

SUPEROXIDO DISMUTASA 2 by lmartinaguilera on Sketchfab

ESTRUCTURA DE LAS SOD3:

Centro activo SOD3
(Imagen obtenida con Chimera.
Código PDB: 3SOD)
Esfera azul: Zn
Esfera dorada: Cu

Es una proteína tetramérica de casi 135 kDa y 222 aminoácidos que contiene un átomo de Cu y uno de Zn por subunidad. A diferencia de las otras SOD, la SOD3 presenta una glucosilación en el aminoácido Asn 89.

La SOD3 está presente en la matriz extracelular, principalmente unida a la heparina y a las fibras de colágeno tipo I de la mayor parte de los tejidos. También se ha encontrado en el plasma y en el fluido linfático y cefalorraquídeo; no obstante, la concentración de SOD3 en la matriz extracelular es 20 veces superior a la presente en el plasma.

La SOD3 posee 60% de homología con la SOD1; sin embargo, tiene muy poca homología con la SOD2 como se observa en las siguientes imágenes comparativas:

SOD1-SOD3 / SOD2-SOD3

Imagen obtenida desde http://www.rcsb.org/pages/analyze_features#Sequence

El gen humano de la SOD3 esta en el cromosoma 4, en una región que está organizada en 3 exones y 2 intrones. El promotor del gen contiene varias regiones reguladoras.

La enzima puede dividirse estructuralmente en tres dominios funcionales como se observa en la imagen:

1. La región amino terminal (residuos 1 a 95), la cual contiene el sitio de glucosilación, y contribuye a la solubilidad de la enzima.

Secuencia terminal de aminoácidos con carga positiva.
Imagen obtenida con Chimera


2. La región intermedia (residuos 96 a 193), que contiene al centro catalítico y exhibe una fuerte homología con la SOD1.

3. La región carboxilo terminal (residuos de 194 a 222), que contiene una secuencia de nueve aminoácidos con carga positiva (3 lisinas y 6 argininas) que le otorga afinidad por la heparina y el sulfato de heparán, permitiéndole la localización extracelular, este dominio se conoce como dominio carboxilo terminal de unión a heparina.

SUPERÓXIDO DISMUTASA 3 by lmartinaguilera on Sketchfab

Papel bioquímico

Las superóxido dismutasas son enzimas antioxidantes  que atacan a las especies reactivas del oxígeno (EROS), destacando la acción sobre el anión superóxido (O2 –  ).

            2O2   +2H+   (SOD)   →   (SOD) H2O2 + O2

Presenta diferentes  isoformas  y variaciones dependiendo  de la especie, pero podemos destacar 3 familias:

  1. Presentan Cu y Zn en su centro catalítico (Cu/ZnSod o SOD1 y EC-SOD o SOD3)
  2. Poseen Mn o Fe como cofactor (MnSod o  SOD2, y Fe-SOD)
  3. Poseen el ión Ni en su centro catalítico (Ni-SOD)
Esquema de la distribución de las SODs en los diferentes tipos de organismos.
Imagen obtenida de “Superoxide dismutases: ancient enzymes and new insights.”  Miller, Anne-Frances; FEBS letters vol. 586,5 (2012)
  • Ni-SOD: solo se encuentra en bacterias.
  • Fe-SOD: aparece en bacterias, protistas, arqueas y plantas.
  • Cu/ZnSod: presente en bacterias, plantas, hongos y animales.
  • MnSod: se encuentra en todas las formas de vida

En humanos existen 3 isoformas:

Distribución de las SODs en seres humanos
Imagen obtenida de “Vascular protection: superoxide dismutase isoforms in the vessel wall.” Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 24 8; Faraci, Frank M. and Sean P. Didion. (2004).
  • Cu/ZnSod o SOD1: se encuentra en el citoplasma,  en el espacio intermembrana mitocondrial, y en otros (núcleo, lisosomas, perixosomas).
  • MnSod O SOD2: se ubica exclusivamente en la matriz mitocondrial. Su función es dismutar los superóxidos producidos por la cadena transportadora de electrones.
    • El anión O2–    es producido por la autooxidación de la ubisemiquinona (UQH) y la semiquinona (FMNH).

UQH +O2    →   UQ + H+  + O2

FMNH +O2      →     FMN +H+  +O2

  • El superóxido generado queda retenido en el matriz mitocondrial debido a la impermeabilidad de la membrana interna mitocondrial a este anión. La Mn-SOD reacciona con él convirtiéndolo en peróxido de hidrógeno y oxígeno, con el fin de mantener una concentración baja de O2

2O2   +2H+   (SOD2)    →        (SOD2) H2O2 + O2

  • EC-SOD o SOD3: se encuentra en  el matriz extracelular, en los fluidos extracelulares y en la superficie celular.

La superóxido dismutasa evita el estrés oxidativo (desequilibrio en el balance entre prooxidantes y antioxidantes, debido a la excesiva producción de especies reactivas de oxígeno (o2en éste caso) y/o por fallos en el rendimiento de los mecanismos antioxidantes) y con ello el envejecimiento celular.  

Las SODs  también están implicadas en la activación de  algunas moléculas de señalización redox.  Ejemplo de ello son la  NF-kB, activada por la SOD1;  la Akt, activada por la SOD2; y la VEGF junto con la VEGFR2, activadas por la SOD3.

La evolución de los organismos eucariotas se puede relacionar directamente con la evolución de MnSOD y FeSOD.

  • La teoría endosimbiótica expone la evolución de las células procariotas (bacterias o arqueas, no nucleadas) a las células eucariotas mediante incorporaciones simbiogenéticas.
  • Analizando la MnSOD de las mitocondrias eucarioticas modernas podemos ver, debido a su homología, como aparentemente  deriva de la MnSOD de las arqueas; y a su vez podemos observar como difiere más de la MnSOD bacteriana. Además existe mayor homología entre la MnSOD de la α-proteobacteria  y otras bacterias, que comparándola con la MnSOD mitocondrial eucariota o con las SODs de las arqueas.
  • También se ha observado la estrecha relación entre la FeSOD de los cloroplastos actuales, con la FeSOD de las cianobacterias (mayor relación que con la FeSOD de arqueas).
  • Todo lo anterior afirma que las células procariotas habrían establecido una endosimbiosis con una arquea, la cual evolucionaría dando lugar a una mitocondria (dudando que su antecesor fuera una bacteria o concretamente una α-proteobacteria, al contrario que la teoría endosimbiótica y las hipótesis actuales); o con una cianobacteria, la cual se convertiría en un cloroplasto.

Sobre evolución de la proteína

A lo largo de la evolución, los organismos han desarrollado diversos sistemas de defensa antioxidante, con el objetivo de neutralizar a las especies reactivas de cualquier elemento. Las SOD surgieron y evolucionaron cuando los primeros organismos aerobios empezaron a vivir con el oxígeno atmosférico y lo que hacen es aprovechar al máximo la capacidad de algunos metales (hierro, manganeso y cobre) de transformar el superóxido en otros compuestos menos dañinos. 

A pesar de que las tres isoformas de la enzima catalizan la misma reacción, sus estructuras son diferentes, sus mecanismos catalíticos son distintos y difieren en el metal que utilizan como cofactor. De esta manera, la teoría de que todos los tipos de SOD tengan un origen común es altamente improbable, sino que surgieron de forma independiente para dar respuesta a los problemas causados por los aniones superóxido. En cualquier caso, la estructura de estas enzimas se ha mantenido muy conservada a lo largo de la evolución.

Las SOD1 y SOD3, como ya se ha mencionado anteriormente, poseen una homología de en torno al 60%, mientras que la SOD2 parece haber evolucionado a partir de otro antecesor totalmente diferente.

Por otro lado, en los últimos mil millones de años, mientras que la MnSOD ha evolucionado a un ritmo relativamente constante, la Cu/Zn SOD apenas cambió hasta los últimos 100 millones de años, cuando comenzó a modificarse a una gran velocidad.

Implicaciones biomédicas

La SOD es una enzima con relevancia médica, por su potencialidad como agente terapéutico en los trastornos vinculados al estrés oxidativo y por su capacidad para reducir los daños causados por estos procesos (inflamación, neudegeneración, etc). De hecho, la proteína en su forma farmacéutica, Orgotein (purificada a partir de hígado bovino), constituye un potente agente antiinflamatorio.

¿El arma definitiva para frenar el envejecimiento?

La actividad de la superóxido dismutasa se ha relacionado con la inhibición de los procesos relacionados con el envejecimiento, debido a la acción antioxidante de esta proteína. Se denomina estrés nitro-oxidativo al daño celular producido por el aumento de radicales libres de nitrógeno y de oxígeno. La formación de dichos radicales libres prolonga el estado inflamatorio y a su vez impide la resolución de la situación de estrés. De esta forma, se genera un círculo vicioso que se encuentra estrechamente relacionado con el envejecimiento, pues entre sus efectos se encuentra el daño celular, el cual es el responsable del déficit funcional celular y tisular de larga duración.

La SOD evita la mayor parte del deterioro tisular y vascular observado en los diferentes modelos de inflamación que suelen caracterizar al envejecimiento. Concretamente, la actividad de la superóxido dismutasa es vital cuando predomina la disfunción mitocondrial (como es el caso del corazón envejecido) en presencia de estrés nitro-oxidativo.

Es por ello que la SOD es usada en productos cosméticos para reducir el daño que puedan causar los radicales libres a la piel. Por otro lado, también se ha contemplado su empleo a la hora de reducir la fibrosis que se produce como consecuencia de la radioterapia. Sin embargo, para que se produzca el funcionamiento adecuado de esta enzima es fundamental que haya niveles adecuados de sus cofactores enzimáticos (cobre, cinc, etc). Además, estos estudios deben ser considerados como tentativos debido a que no ha habido controles adecuados en todos ellos, por no hablar de la falta de ensayos de doble ciego o efecto placebo. También cabe destacar que el empleo de la enzima como agente terapéutico se ve limitado por su corto tiempo de vida y la baja resistencia a la inactivación por su propio producto (H2O2).

Relación entre las alteraciones de SOD1 y ELA

Otra línea de investigación relacionada con la superóxido dismutasa se dedica al estudio de las implicaciones que tiene la mutación de esta enzima en el desarrollo de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). De hecho, se ha demostrado que entre el 15 y el 20% de los casos de esta enfermedad neurodegenerativa corresponde a variedades hereditarias causadas por mutaciones en el gen que codifica para la enzima superóxido dismutasa 1 (SOD1). Este hallazgo se reportó por primera vez a mediados de la década de los 90 y en poco más de 15 años ya se habían identificado más de 120 mutaciones puntuales en ese gen en pacientes con ELA hereditaria.

Estructura tridimensional de la SOD1. En rojo se muestran las mutaciones asociadas a la aparición de ELA. Imagen tomada de la Revista PLOS ONE, Banci et al, 2008

Las mutaciones o cambios en el gen anterior provocan la síntesis de proteína mutante, la cual resulta tóxica y conduce a la ELA al dañar las células nerviosas encargadas de controlar el movimiento. La hipótesis más aceptada sugiere que las SOD1 mutantes adquieren una conformación errónea, y a raíz de ello se aglutinan en complejos de alto peso molecular que finalmente provocan la muerte de las motoneuronas. Entre las causas de la enfermedad también cabe destacar la desorganización de neurofilamentos, que aparecen en exceso y anormalmente ensamblados.

Por otro lado, se ha comprobado que el sistema nervioso central (SNC) es más susceptible que otros tejidos al daño celular que provocan las especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno. Es por esta razón que en pacientes con ELA familiar debido a la mutación en la SOD1 se ha registrado un elevado estrés oxidativo, tanto en la médula espinal como en otras regiones del SNC.

Teniendo en cuenta todos los factores anteriores, se ha propuesto un posible tratamiento para la enfermedad consistente en la administración de antioxidantes para paliar los posibles daños a las neuronas. También se ha ideado una terapia experimental encaminada a la reducción de la proteína mutada producida por el gen, la denominada terapia Tofersen.

 ¿Es determinante la actividad de SOD en ciertos tipos de cáncer?

Diversos estudios han tratado de establecer una relación entre los niveles de superóxido dismutasa y la aparición o desarrollo de ciertos cánceres. Muchos de estos han llegado a la conclusión de que la sobreexpresión génica de enzimas antioxidantes permite la evolución de ciertos tumores invasivos.

En concreto, se ha observado que en las mitocondrias de las células pertenecientes a cánceres de próstata existe un alto nivel de superóxido dismutasas del segundo grupo (SOD2 o Mn-SOD). Esta enzima aporta al tumor resistencia frente a varios tratamientos anticancerígenos y se ha constatado que abunda más en pacientes con cáncer de próstata que en aquellos que padecen hiperplasia prostática benigna, lo cual apoya la hipótesis anterior.

Expresión génica de la enzima SOD2 (medida en número de copias de ARNm) en pacientes con cáncer de próstata (CaP) e hiperplasia prostática benigna (HPE). Imagen tomada de la biblioteca electrónica Scielo; Esaú Floriano-Sánchez, Melchor Castro-Marín y Noemí Cárdenas-Rodríguez; Arch. Esp. Urol. vol.62 no.9  nov. 2009

Leishmaniasis y estrés oxidativo

Para concluir, resulta de gran interés mencionar el curioso papel que desempeña la enzima SOD en el desarrollo de la leishmaniosis. Dicha enfermedad afecta sobre todo a los perros, pero puede llegar a causar grandes daños en humanos, pues según la OMS esta infección produce unas 30.000 muertes al año.

Es causada por la Leishmania, un protozoo que debe su nombre a uno de sus descubridores Sir William Bood Leishman, y es transmitida por los insectos flebótomos (organismos hospedadores).

Los flebótomos o las moscas de la arena son dípteros hematófagos. Mediante su picadura, la Leishmania es introducida en el organismo en forma de promastigote (fase infectiva). A ello el sistema inmune reacciona enviando macrófagos para fagocitar a estos organismos. Cuando son ingeridos, se les intenta destruir provocándoles estrés oxidativo, con la ayuda de  aniones superóxido y EROS.

La Leishmania, al ser un protozo,  posee Fe-SOD, la cual realiza su función antioxidativa evitando así el estrés oxidativo, y sobreviviendo  a los ataques del organismo infectado.  Es por todo ello que actualmente la única manera de evitar esta enfermedad es matando a los flebótomos, ya que no se ha descubierto ningún método para inhibir la Fe-SOD.

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