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dianas 11 (1) López-Morán etal 2022 Transporte de anticuerpos de dominio único a través de la barrera hematoencefálica.

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dianas | Vol 11 Num 1 | marzo 2022 | e202203a10

Transporte de anticuerpos de dominio único a través de la barrera hematoencefálica.

Laura López-Morána, Eduardo Ruíz- López, Alberto Jiménez- Schuhmacher

IIS Aragón.

a. lauralopezmoran9@gmail.com; laulop22@ucm.es

VII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022.
14 a 18 de marzo, 2022. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Anticuerpos monodominio; nanocuerpo; VNAR; barrera hematoencefálica; transcitosis; nanopartículas; péptidos de penetración celular; transportistas

Resumen

Los anticuerpos de dominio único se derivan de los anticuerpos de cadena pesada de camélidos y peces cartilaginosos. Su pequeño tamaño, especificidad antigénica, plasticidad y potencial para reconocer epítopos conformacionales únicos representan una oportunidad diagnóstica y terapéutica para muchas patologías del sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, la barrera hematoencefálica (BHE) ​​plantea un desafío para su entrega en el parénquima cerebral. Por un lado numerosas enfermedades neurológicas y patologías cerebrales, incluido el cáncer, presentan alteraciones de la BHE que favorecen el paso de anticuerpos de un solo dominio en el SNC. Se ha descrito que algunos anticuerpos de un solo dominio cruzan naturalmente la BHE. Además, se pueden explotar diferentes estrategias y métodos para administrar tanto anticuerpos de dominio único en el parénquima cerebral cuando la BBB está intacta. Estos incluyen la disrupción fisicoquímica basada en dispositivos de la BHE, la transcitosis mediada por receptores y adsorción, la transferencia de genes somáticos y el uso de portadores/lanzaderas como péptidos, liposomas, vesículas extracelulares y nanopartículas. Los enfoques basados ​​en anticuerpos de un solo dominio están llegando a la clínica para otras enfermedades. Se pueden seguir varios métodos de adaptación para favorecer su transporte al SNC, evitando las limitaciones impuestas por la BHE para cumplir su potencial terapéutico, diagnóstico y teragnóstico en beneficio de los pacientes que padecen patologías del SNC.

Cita: López-Morán, Laura; Ruíz- López, Eduardo; Jiménez- Schuhmacher, Alberto (2022) Transporte de anticuerpos de dominio único a través de la barrera hematoencefálica. Actas del VII Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2022. 14 a 18 de marzo, 2022. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 11 (1): e202203a10. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202203a10 https://dianas.web.uah.es/journal/e202203a10. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © López-Morán L, Ruíz--López E, Jiménez--Schuhmacher A. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 10 (2) Lebrón-Mora y Azpiazu-Torres 2021 F-element en la embriogénesis temprana y regeneración del disco imaginal de ala de Drosophila melanogaster.

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dianas | Vol 10 Num 2 | septiembre 2021 | e202109fa03

F-element en la embriogénesis temprana y regeneración del disco imaginal de ala de Drosophila melanogaster

Laura Lebrón Mora, Natalia Azpiazu Torres

1. Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.  2. Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, 28049 Madrid, España.

a. lauralebronmora@gmail.com

Palabras clave: F-element; embriogénesis temprana; H3K4me2; regeneración; disco imaginal de ala

Resumen

La heterocromatina y la eucromatina son los dos tipos de organizaciones estructurales que puede adquirir la cromatina. Las regiones de heterocromatina presentan un alto nivel de empaquetamiento asociado al silenciamiento genético, al dificultar la entrada de la maquinaria de transcripción. En su mayoría están compuestas por secuencias satélite, retrovirus y transposones, con una baja densidad de genes, al contrario que las regiones de eucromatina, que presentan una conformación estructural más versátil asociada a la expresión genética. Ambas conformaciones están asociadas a marcas epigenéticas, por ejemplo, la marca de expresión H3K4me2 y la de silenciamiento H3K9me3 están asociadas a eucromatina y heterocromatina respectivamente. En los últimos años, los transposones han cobrado relevancia al descubrirse un mecanismo de silenciamiento a nivel transcripcional que conlleva la formación de heterocromatina. En este mecanismo, conocido como silenciamiento cotranscripcional, participan las proteínas PIWI de la familia Argonauta. Piwi, que pertenece al subgrupo de proteínas PIWI, resulta de vital importancia en la embriogénesis temprana, al formar parte de los productos maternos heredados por el embrión. Piwi, guiada por ARNpi, se une a los transposones que están siendo transcritos por la ARN polimerasa II e inicia el silenciamiento cotranscripcional, dando lugar a la formación de heterocromatina. En el presente estudio, analizamos la expresión de la familia de transposones F-element de Drosophila melanogaster durante la embriogénesis temprana y la regeneración del disco imaginal de ala y observamos que la sobreexpresión de F-element en la embriogénesis temprana altera la aparición de la marca de expresión génica H3K4me2 en el tiempo, así como, la morfología de las células polares y la división sincrónica de los núcleos. Además, se observó que F-element es expresado por las células que regeneran la región del ala 30h después de inducir la muerte de la región del ala.

Cita: Lebrón Mora, Laura; Azpiazu Torres, Natalia (2021) F-element en la embriogénesis temprana y regeneración del disco imaginal de ala de Drosophila melanogaster. dianas 10 (2): e202109fa03. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202109fa03 https://dianas.web.uah.es/journal/e202109fa03. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Lebrón-Mora L, Azpiazu-Torres N. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 10 (2) Collado-Valero etal 2021 Identificación en biopsia líquida de biomarcadores exosomales derivados de “Fibroblastos Asociados a Cáncer” con valor diagnóstico en cáncer de colon.

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dianas | Vol 10 Num 2 | septiembre 2021 | e202109fa02

Identificación en biopsia líquida de biomarcadores exosomales derivados de “Fibroblastos Asociados a Cáncer” con valor diagnóstico en cáncer de colon.

Manuel Collado-Valero, Cristina Galindo-Pumariño, Cristina Peña

1. Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.  2. Departamento de Oncología Médica, Hospital Universitario Ramón y Cajal, IRYCIS, CIBERONC, Universidad de Alcalá, 28034, Madrid.

a. manualmansa98@gmail.com

Palabras clave: cáncer colorrectal; microambiente tumoral; fibroblastos asociados a cáncer; exosomas; ARNs no codificantes de pequeño tamaño; biopsia líquida

Resumen

El cancer colorrectal es la tercera forma de cáncer más diagnosticada en el mundo y la cuarta causa más común de muerte relacionada con el cáncer. Su desarrollo cursa desde un epitelio normal, pasando por lesiones benignas/premalignas (hiperplasia y adenoma) hasta una lesión maligna. En este tipo de cáncer, así como en otros tipos de tumores sólidos adquiere gran importancia el concepto de microambiente tumoral, en el que destacan, entre sus componentes principales, los fibroblastos asociados a cáncer (CAFs). Los CAFs participan en el desarrollo de la enfermedad en múltiples etapas, dirigiendo una comunicación cruzada con las células tumorales y otras células estromales mediante, entre otros elementos, la secreción de exosomas. Recientemente, nuestro grupo de investigación ha identificado los elementos reguladores ARN no codificantes de pequeño tamaño (sncRNAs) empaquetados en exosomas derivados de CAFs, de forma que hipotetizamos que mediante biopsia líquida en sangre periférica es posible aislar dichos exosomas con un alto contenido en sncRNAs. En el actual trabajo describimos el valor diagnóstico de 4 sncRNAs mediante la cuantificación diferencial de los mismos en exosomas aislados de pacientes con cáncer de colon, adenomas, hiperplasias e individuos sanos. De esta manera, nuestro objetivo busca la identificación de nuevos biomarcadores con valor diagnóstico que puedan mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer de colon, así como el diagnóstico precoz de patologías colónicas, incluyendo patologías benignas/premalignas y tumorales.

Cita: Collado-Valero, Manuel; Galindo-Pumariño, Cristina; Peña, Cristina (2021) Identificación en biopsia líquida de biomarcadores exosomales derivados de “Fibroblastos Asociados a Cáncer” con valor diagnóstico en cáncer de colon. dianas 10 (2): e202109fa02. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202109fa02 https://dianas.web.uah.es/journal/e202109fa02. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Collado-Valero M, Galindo-Pumariño C, Peña C. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 10 (2) Blanco-Márquez y Martínez-Velón 2021 La evolución de la biotecnología en el campo de las patentes y su aplicación en los medicamentos biológicos.

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dianas | Vol 10 Num 2 | septiembre 2021 | e202109fa01

La evolución de la biotecnología en el campo de las patentes y su aplicación en los medicamentos biológicos.

Sara Blanco Márquez, María J. Martínez Velón

1. Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid.  2. ISERN, Patentes y Marcas, 28001, Madrid, España.

a. sarukaras@hotmail.com

Palabras clave: patente; biotecnología; invención biotecnológica; Ley de Patentes 24/2015; reivindicaciones; ADN recombinante; medicamento biotecnológico

Resumen

La biotecnología es un sector en auge y en continuo crecimiento. Prueba de ello son los numerosos productos obtenidos mediante sus técnicas que se encuentran en el mercado o bien están protegidos por patente. La protección de las innovaciones de la biotecnología tiene lugar mediante el título de patente, un modelo de propiedad industrial recogido en el Sistema de patentes, regulado por la nueva reforma de la Ley de patentes 24 de julio 2015 (LP 24/2015). Gracias a las patentes se fomenta el desarrollo científico y tecnológico, permitiendo que los productos biotecnológicos sean competitivos en el mercado y pudiéndose proyectar a nivel internacional. Las invenciones biotecnológicas son patentables siempre y cuando reúnan tres requisitos primordiales que son la novedad, la actividad inventiva y la aplicación industrial, y siempre que no caigan en ninguna de las prohibiciones legales ni excepciones que se recogen en la LP 24/2015. Si dicha invención es objeto de patente será divulgada en una solicitud formalmente cumplimentada donde se recojan todas las características que la definen, así como la posible solución al problema técnico que se plantea. Esta solicitud se podrá presentar por cualquiera de las tres vías; nacional, europea o internacional. Actualmente dentro de las patentes biotecnológicas han adquirido especial importancia aquellas dirigidas a los fármacos biotecnológicos, en concreto los que derivan de la técnica de ADN recombinante. Este tipo de medicamentos, como los anticuerpos monoclonales, han permitido responder a enfermedades de forma más concreta, actuando en una diana celular o vía de señalización concreta.

Cita: Blanco Márquez, Sara; Martínez Velón, María J. (2021) La evolución de la biotecnología en el campo de las patentes y su aplicación en los medicamentos biológicos. dianas 10 (2): e202109fa01. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202109fa01 https://dianas.web.uah.es/journal/e202109fa01. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Blanco-Márquez S, Martínez-Velón MJ. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 9 (2) Bort etal 2020 Efecto de la quinasa activada por AMP (AMPK) sobre el metabolismo lipídico en células de carcinoma hepatocelular resistentes a sorafenib.

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dianas | Vol 9 Num 2 | septiembre 2020 | e20200901

Efecto de la quinasa activada por AMP (AMPK) sobre el metabolismo lipídico en células de carcinoma hepatocelular resistentes a sorafenib.

Alicia Bort, Belén Sánchez Gómez, Irene de Miguel, Jose María Mora Rodríguez, Pedro Mateos-Gómez, Inés Díaz-Laviada

Departamento de Biología de Sistemas, Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, E-28871, Madrid, España.

a. aliciabort@gmail.com  b. belensg.88@gmail.com  c. irenedemiguelgarcia@gmail.com  d. josemmoraro@gmail.com  e. pedroantonio.mateos@uah.es  f. ines.laviada@uah.es

Palabras clave: HCC; resistencia; sorafenib; metabolismo lipídico; AMPK

Resumen

El carcinoma hepatocelular (HCC) es la tercera causa de muerte por cáncer en todo el mundo, siendo su principal tratamiento la quimioterapia con el inhibidor de tirosina quinasas sorafenib. Sin embargo, este tratamiento está obstaculizado frecuentemente por la aparición de quimiorresistencia. Estudios recientes afirman que los cambios metabólicos en las células tumorales pueden causar una desregulación en la señalización que puede participar en el desarrollo, resistencia y recurrencia del tumor y, por ello el objetivo de este trabajo ha sido estudiar la relación entre el metabolismo lipídico y los mecanismos moleculares de resistencia. Para ello, creamos un modelo de HCC resistente a sorafenib, generando dos líneas celulares (HepG2SF1 y Huh7SF1) mediante incubación con concentraciones crecientes de sorafenib durante 12 meses .En estas líneas hemos analizado los cambios metabólicos que se producen a fin de encontrar una diana que permita combatir la quimiorresistencia. Las células HepG2SF1 y Huh7SF1 mostraron acumulación intracelular de lípidos neutros, determinados mediante citometría de flujo y microscopía confocal. El estudio del metabolismo lipídico reveló que las células HepG2SF1 y Huh7SF1 tenían aumentada la expresión de las enzimas involucradas en la síntesis de novo de lípidos, ATP-citrato liasa (ACLY), acetil-CoA carboxilasa (ACC) y ácido graso sintasa (FASN) y la del transportador de ácido grasos CD36. Por otro lado, analizamos la quinasa activada por AMP (AMPK), sensor metabólico celular, observando que tanto la fosforilación como los niveles totales de AMPK disminuyeron en las células resistentes en comparación con las células parentales. Es interesante resaltar que, la transfección de AMPK en las células HepG2SF1 y Huh7SF1 restableció los niveles de las enzimas lipogénicas y disminuyó la acumulación de lípidos intracelulares además de disminuir la resistencia a sorfenib. Estos resultados indican que AMPK puede ser una diana prometedora en células resistentes a sorafenib.

Cita: Bort, Alicia; Sánchez Gómez, Belén; de Miguel, Irene; Mora Rodríguez, Jose María; Mateos-Gómez, Pedro; Díaz-Laviada, Inés (2020) Efecto de la quinasa activada por AMP (AMPK) sobre el metabolismo lipídico en células de carcinoma hepatocelular resistentes a sorafenib. dianas 9 (2): e20200901. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e20200901 https://dianas.web.uah.es/journal/e20200901. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Bort A, Sánchez-Gómez B, de-Miguel I, Mora-Rodríguez JM, Mateos-Gómez P, Díaz-Laviada I. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 9 (1) Escobarez etal 2020 Indoxil sulfato induce.

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dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003fa05

Indoxil sulfato induce.

Beatriz Escobarez, Guillermo Bodega, Julia Carracedo, Rafael Ramírez, Matilde Alique

1. Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid, Spain.  2. Departamento de Biomedicina y Biotecnología, Facultad de Ciencias, Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid, Spain.  3. Departamento de Fisiología Animal (II), Facultad de Biología, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Spain.  4. Institute of Investigation, Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spain.

a. beatriz.ed98@gmail.com

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020.
16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: senescencia; microvesículas; calcificación vascular; células endoteliales; toxinas urémicas

Resumen

Antecedentes: Tanto los ancianos como los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) tienen una mayor probabilidad de sufrir enfermedades inflamatorias cardiovasculares (EICVs), las cuales pueden asociarse a la calcificación vascular como inicio de las mismas. Las células endoteliales tienen una senescencia prematura como mecanismo fisiopatológico en la ECV asociada a ERC. Hemos demostrado que las microvesículas (MVs) producidas por estas células senescentes, debido a su capacidad de comunicación intercelular, pueden iniciar dicha calcificación. Además, las toxinas urémicas, como el indoxil sulfato (IS), que se relacionan con la ERC, también pueden generar una senescencia endotelial precoz, lo que puede secretar MVs que inicien la calcificación vascular. Todo esto permite que las MVs puedan ser útiles para su caracterización como biomarcadores tempranos y/o diana terapéutica en estas patologías.

Materiales y métodos: Se trataron células endoteliales (HUVEC) con IS. La senescencia se cuantificó por el método de β-galactosidasa. Por citometría de flujo se aislaron y se caracterizaron las MVs producidas por las HUVEC senescentes, y se utilizaron para el tratamiento de células musculares lisas (HASMC) durante 9, 20 y 30 días. En HASMC se valoraron los depósitos de calcio por el colorante rojo alizarina. A los 30 días, mediante el kit de fenolsufoneftaleina, se cuantificó el contenido de calcio. Mediante PCR cuantitativa se determinó en HASMC la expresión de genes pro-calcificantes y por western blot la expresión de un marcador específico de HASMC (SM22α).

Resultados: El tratamiento con IS indujo senescencia precoz en HUVEC (control: 7,07±2,87% vs. IS: 72,90±13,09%, p<0.0001) y se observó un incremento en la producción de MVs (control: 1,68±1.00 vs. IS: 9.92±4,29 MVs/célula, p<0.005). Las MVs procedentes de células con senescencia precoz por el efecto del IS indujeron calcificación en HASMC, en un proceso asociado a desregulación en la expresión de genes procalcificantes (Runx2, BMP2). Además, las MVs generadas en HUVEC tratadas con IS producen un proceso de desdiferenciación de las HASMC (expresión de SM22α).

Conclusión: Las células endoteliales que tienen una senescencia precoz como consecuencia del estrés oxidativo generado por las toxinas urémicas son capaces de producir MVs que promuevan la calcificación vascular. Su cuantificación en plasma permite que se pueda utilizar como biomarcador para valorar la progresión de la enfermedad en sujetos susceptibles y para diseñar dianas terapéuticas que eviten la generación o la presencia en el espacio extracelular de MVs procalcificantes.

Cita: Escobarez, Beatriz; Bodega, Guillermo; Carracedo, Julia; Ramírez, Rafael; Alique, Matilde (2020) Indoxil sulfato induce. Actas del V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020. 16-18 de marzo, 2020. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España. dianas 9 (1): e202003fa05. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202003fa05 https://dianas.web.uah.es/journal/e202003fa05. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

Copyright: © Escobarez B, Bodega G, Carracedo J, Ramírez R, Alique M. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 9 (1) San-Isidro etal 2020 Diseño teórico de terapia combinada con un inhibidor de BMPR y un miRNA contra RUNX-2 en la Enfermedad de la Válvula Aórtica Calcificada.

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dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003fa02

Diseño teórico de terapia combinada con un inhibidor de BMPR y un miRNA contra RUNX-2 en la Enfermedad de la Válvula Aórtica Calcificada.

Elisa San Isidro, Elena de la Torre-Rubio, Judith Recio, Alberto Cook

Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.

a. elisasanisidro@gmail.com  b. delatorrerubio.elena@gmail.com  c. judithrecio1997@gmail.com  d. mcooky_8@hotmail.com

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020
Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares, Madrid (Spain)

Palabras clave: EVAC; Liposoma; BMP2; RUNX-2; miRNA; péptido-mimético

Resumen

La enfermedad de la válvula aórtica calcificada (EVAC) es una enfermedad caracterizada por la diferenciación de las células intersticiales de la válvula hacia un fenotipo pre-osteoblástico. Esta diferenciación celular produce una matriz calcificada, causando de esta forma un remodelaje tisular que conlleva a la estenosis aórtica y a una pérdida de la funcionalidad. Nuestro proyecto se enfoca en evitar la diferenciación osteoblástica inhibiendo la cascada de señalización de BMP2 y el factor de transcripción RUNX-2. Para ello planteamos el siguiente diseño teórico de la investigación que se realizaría para llevar a cabo el descubrimiento de 2 posibles fármacos empleados sinérgicamente en una terapia combinada.

Cita: San Isidro, Elisa; de la Torre-Rubio, Elena; Recio, Judith; Cook, Alberto (2020) Diseño teórico de terapia combinada con un inhibidor de BMPR y un miRNA contra RUNX-2 en la Enfermedad de la Válvula Aórtica Calcificada. Actas del V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020. Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares, Madrid (Spain). dianas 9 (1): e202003fa02. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202003fa02 https://dianas.web.uah.es/journal/e202003fa02. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2020.9.1.54

Copyright: © San-Isidro E, de-la-Torre-Rubio E, Recio J, Cook A. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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dianas 9 (1) Carrasco-Rubio etal 2020 Estudio teórico de SFRP1 como nueva diana terapéutica para el tratamiento del Alzheimer.

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dianas | Vol 9 Num 1 | marzo 2020 | e202003fa01

Estudio teórico de SFRP1 como nueva diana terapéutica para el tratamiento del Alzheimer.

Laura Carrasco-Rubio, Eulalia González-Carrión, Javier Martínez-del-Río, Irene Martínez-Pasabados

Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares (Madrid).

a. lauralcr20@hotmail.com; lcrlaura20@gmail.com  b. laligonzalezc16@gmail.com  c. javier.mzdr@gmail.com  d. martinezpasabadosirene@gmail.com

V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020
Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares, Madrid (Spain)

Palabras clave: enfermedad de Alzheimer; SFRP1; ADAM10; drug discovery project

Resumen

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central caracterizada por una muerte progresiva neuronal que afecta principalmente a regiones corticales del cerebro y parte del sistema límbico. Se producen alteraciones en la memoria, el lenguaje, la percepción, la orientación y las funciones ejecutivas, siendo una de las principales causas de demencia en el mundo. Una de las principales características de la EA es la aparición de placas seniles o amiloides. Las placas seniles son depósitos extra-neuronales conformados por la acumulación del péptido Aβ-42 (péptido β-amiloide), producido por la proteólisis de la proteína precursora amiloide (APP) por β-secretasa y γ-secretasa. En cambio, la escisión no patológica de APP se produce por α-secretasa y γ-secretasa. Se prevé que la EA afecte a más de 150 millones de personas para 2050, convirtiéndose en un problema socioeconómico grave. Pese a todos los esfuerzos, aún no se ha conseguido ninguna terapia efectiva. Debido a la ineficacia en las terapias contra las dianas terapéuticas conocidas actualmente, en el presente trabajo hemos investigado la proteína SFRP1 como una nueva diana terapéutica potencial. SFRP1 se encuentra sobre-expresada en pacientes con EA produciendo inhibición de ADAM10 (α-secretasa), favoreciendo la formación del péptido β-amiloide. Hemos desarrollado, de forma teórica, un proyecto para conseguir compuestos que inhiban SFRP1 e impidan su unión a ADAM10, de forma que esta α-secretasa pueda realizar su función. Para este proyecto teórico asumimos que disponemos de una librería con numerosos compuestos químicos a partir de la cual diseñamos un proceso de drug discovery con el objetivo de conseguir un compuesto con capacidad de inhibir a SFRP1 cuyas propiedades permitan su uso como fármaco. Para ello hemos desarrollado un pre-cribado computacional y un posterior ensayo de alto rendimiento (HTS) mediante FRET. Este ensayo nos permitiría identificar qué compuestos cuentan con un mayor porcentaje de inhibición y serían re-evaluados con ensayos HTS para seleccionar aquellos con menor IC-50 y mayor selectividad frente a SFRP1. A continuación, se evaluarán mediante un ensayo PAMPA los compuestos con capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica y se realizarán estudios in vivo en células telencefálicas e in vitro en modelos de murinos de EA para confirmar su eficacia. Por último, se desarrollarían estudios pre-clínicos de farmacología y toxicología de los compuestos seleccionados, como paso previo al estudio del fármaco en ensayos clínicos para comprobar si finalmente podría usarse como tratamiento de la EA.

Cita: Carrasco-Rubio, Laura; González-Carrión, Eulalia; Martínez-del-Río, Javier; Martínez-Pasabados, Irene (2020) Estudio teórico de SFRP1 como nueva diana terapéutica para el tratamiento del Alzheimer. Actas del V Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2020. Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares, Madrid (Spain). dianas 9 (1): e202003fa01. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e202003fa01 https://dianas.web.uah.es/journal/e202003fa01. URI http://hdl.handle.net/10017/15181. DOI https://doi.org/10.37536/DIANAS.2020.9.1.53

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dianas 6 (2) Benítez-Fernández etal 2017 Modulación de la patología de TDP-43 por inhibidores selectivos de TTBK1.

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dianas | Vol 6 Num 2 | septiembre 2017 | e20170906

Modulación de la patología de TDP-43 por inhibidores selectivos de TTBK1.

Rocío Benítez Fernández, Loreto Martínez González, Vanesa Nozal García, Ángeles Martín-Requero, Ana Martínez Gil

1. Unidad de Bioquímica y Biología Molecular, Departamento de Biología de Sistemas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.  2. Grupo de Química Médica y Biológica traslacional, Departamento de Biología Físico-Química, Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC, 28040 Madrid, Madrid, España.

a. robenitezfdez@gmail.com

Palabras clave: esclerosis lateral amiotrófica; TDP-43; TTBK1; inhibidores; neuroprotección

Resumen

La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa que cursa con la pérdida progresiva de las motoneuronas. Es una patología de origen desconocido y multifactorial que en el 97% de los pacientes se caracteriza por inclusiones citoplasmáticas de TDP-43 (proteína TAR de unión a ADN/ARN). Esta proteína se localiza principalmente en el núcleo donde desempeña funciones esenciales y relacionadas con la regulación del ARN y la plasticidad neuronal; sin embargo, en condiciones patológicas se trasloca al citoplasma donde es fosforilada, favoreciendo su agregación y la formación de depósitos citoplasmáticos responsables de la degeneración neuronal. Las quinasas involucradas en la fosforilación de TDP-43 son CK1, CDC7, TTBK2 y TTBK1, siendo esta última la diana de interés en este trabajo. TTBK1 es una tau-tubulina quinasa específica del sistema nervioso central, y recientemente, se ha demostrado en un modelo de C. elegans que es una de las enzimas responsables de regular la fosforilación de TDP-43. Se seleccionaron una serie de inhibidores selectivos para TTBK1 de los cuales se estudiaron sus propiedades físico-químicas in silico, su coeficiente de permeabilidad de la barrera hematoencefálica in vitro y sus efectos neuroprotectores mediante la disminución de los niveles de TDP-43 in vivo. Nuestros resultados parecen mostrar un efecto neuroprotector de los inhibidores selectivos de TTBK1 y un posible abordaje novedoso para el tratamiento de esta patología.

Cita: Benítez Fernández, Rocío; Martínez González, Loreto; Nozal García, Vanesa; Martín-Requero, Ángeles; Martínez Gil, Ana (2017) Modulación de la patología de TDP-43 por inhibidores selectivos de TTBK1. dianas 6 (2): e20170906. ISSN 1886-8746 journal.dianas.e20170906 https://dianas.web.uah.es/journal/e20170906. URI http://hdl.handle.net/10017/15181

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